Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis

ANTECEDENTES:

El ácido ursodeoxicólico se administra a pacientes con cirrosis biliar primaria, una enfermedad hepática autoinmune inflamatoria, crónica y progresiva, de etiología desconocida. A pesar de sus resultados controvertidos, la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado su uso para la cirrosis biliar primaria.

OBJETIVOS:

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales del ácido ursodeoxicólico en pacientes con cirrosis biliar primaria.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA:

Se realizaron búsquedas de ensayos aleatorios elegibles en el registro de ensayos del grupo Cochrane hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials), de la Biblioteca Cochrane, en MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded, LILACS, clinicaltrials.gov, y el registro internacional de ensayos clínicos de la OMS. La búsqueda bibliográfica se realizó hasta enero de 2012.

CRITERIOS DE SELECCIÓN:

Ensayos clínicos aleatorios que evaluaran los efectos beneficiosos y perjudiciales del ácido ursodeoxicólico comparado con placebo o con ninguna intervención, en pacientes con cirrosis biliar primaria.

OBTENCIÓN Y ANÁLISIS DE LOS DATOS:

Dos revisores extrajeron los datos de forma independiente. Los resultados continuos se analizaron usando la diferencia de promedios (DP) y la diferencia estandarizada de promedios (DPE). Los resultados dicotómicos se analizaron usando el riesgo relativo (RR). Se llevaron a cabo metanálisis mediante modelos de efecto aleatorio y de efecto fijo, usando en ambos casos intervalos de confianza del 95% (IC). Se realizó una metarregresión en el modelo de efecto aleatorio para evaluar los efectos de las covariables en cada ensayo clínico incluido. Se llevó a cabo un análisis secuencial de los ensayos incluidos para evaluar el riesgo de error aleatorio (influencia del azar). Los riesgos de sesgo (error sistemático) de los ensayos incluidos se evaluaron de acuerdo a los dominios de sesgo según la metodología Cochrane.

RESULTADOS PRINCIPALES:

Se incluyeron dieciséis ensayos clínicos aleatorios que reunían 1447 pacientes con cirrosis biliar primaria. Un solo ensayo tenía bajo riesgo de sesgo, los quince restantes tenían alto riesgo de sesgo. Catorce de los estudios compararon ácido ursodeoxicólico con placebo y dos lo compararon con ninguna intervención. El porcentaje de pacientes con cirrosis biliar primaria en etapa avanzada al inicio del estudio varió de 15% a 83%, con una mediana de 51%. La duración de los ensayos varió de 3 a 92 meses, con una mediana de 24 meses. Los resultados no mostraron diferencias significativas entre el ácido ursodeoxicólico y placebo o no intervención en la mortalidad por cualquier causa (45/699 (6,4%) versus 46/692 (6,6%), RR 0,97, IC 95%: 0,67-1,42; I² = 0%; 14 ensayos), en mortalidad por cualquier causa o trasplante hepático (86/713 (12,1%) versus 89/706 (12,6%), RR 0,96, IC 95%: 0,74-1,25; I² = 15%; 15 ensayos); en los eventos adversos graves (94/695 (13,5%) versus 107/687 (15,6%), RR 0,87, IC 95%: 0,68-1,12; I² = 23%; 14 ensayos), o en los eventos adversos no graves (27/643 (4,2%) versus 18/634 (2,8%), RR 1,46, IC 95%: 0,83-2,56; I² = 0%; 12 ensayos). La metarregresión en el modelo de efecto aleatorio mostró que ni el riesgo de sesgo de los estudios, ni la gravedad de la enfermedad de los pacientes al ingreso, ni la dosis de ácido ursodeoxicólico, ni la duración del estudio, se asociaron significativamente con los efectos de la intervención sobre la mortalidad por cualquier causa, o sobre la mortalidad por cualquier causa o trasplante hepático. El ácido ursodeoxicólico no influyó en el número de pacientes con prurito (168/321 (52,3%) versus 166/309 (53,7%), RR 0,96, IC 95%: 0,84-1,09; I² = 0%; 6 ensayos) o con la fatiga (170/252 (64,9%) versus 174/244 (71,3%), RR 0,90, IC 95%: 0,81-1,00; I² = 62%; 4 ensayos). Dos ensayos notificaron el número de pacientes con ictericia y mostraron un efecto significativo del ácido ursodeoxicólico sobre placebo o ninguna intervención en el metanálisis realizado con efecto de modelo fijo (5/99 (5,1%) versus 15/99 (15,2%), RR 0,35; IC 95%: 0,14- 0,90; I² = 51%), sin embargo, el efecto no se mantenía al aplicar el modelo de efecto aleatorio (RR 0,56, IC 95%: 0,06-4,95). La presión portal, varices, varices sangrantes, ascitis y encefalopatía hepática no se vieron afectadas significativamente por el ácido ursodeoxicólico. El ácido ursodeoxicólico redujo significativamente la concentración de bilirrubina sérica (DP -8,69 mmol/L, IC 95% -13,90 -(-3,48); I² = 0%; 881 pacientes; 9 ensayos) y la actividad de la fosfatasa alcalina sérica (DP -257,09 U/L, 95% IC.: -306,25 -(-207,92); I² = 0%; 754 pacientes, 9 ensayos), en comparación con placebo o ninguna intervención. Estos resultados fueron apoyados al realizar análisis secuencial de los ensayos. El ácido ursodeoxicólico también pareció mejorar los niveles séricos de gamma-glutamil transferasa, transaminasas, colesterol total y la concentración plasmática de inmunoglobulina M. El ácido ursodeoxicólico pareció tener un efecto beneficioso sobre el empeoramiento de la etapa histológica (modelo de efecto aleatorio; 66/281 (23,5%) versus 103/270 (38,2%), RR 0,62, IC del 95%: 0,44 a 0,88; I² = 35%; 7 ensayos).

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES:

Esta revisión sistemática no mostró beneficios significativos de ácido ursodeoxicólico sobre la mortalidad por cualquier causa, mortalidad por cualquier causa o trasplante de hígado, prurito, o fatiga, en pacientes con cirrosis biliar primaria. Sin embargo, parece tener un efecto beneficioso sobre las pruebas hepáticas y en la progresión histológica en comparación con el grupo control. Todos menos uno de los ensayos incluidos tuvieron alto riesgo de sesgo, y también existe el riesgo de reporte selectivo de desenlaces y riesgos de errores al azar. Se necesitan ensayos aleatorios con bajo riesgo de sesgo y bajo riesgo de error aleatorio que examinen los efectos del ácido ursodeoxicólico para la cirrosis biliar primaria.