Approximately 250,000 Canadians are affected by atrial fibrillation (AF). Stroke is a complication of AF, and Canadians with AF are five times more likely to have a stroke and are twice as likely to die than individuals without AF. AF and stroke are more common among the elderly. Preventing thromboembolic events such as stroke is an important part of managing AF patients. Antithrombotic strategies for AF patients include anticoagulant drugs, notably the coumadin class of vitamin K antagonists (VKAs), such as warfarin, and antiplatelet agents, such as aspirin. VKAs reduce the risk of stroke in patients with AF by more than 60% when compared with no treatment, and by 30% to 40% when compared with low-dose aspirin. However, VKA use is associated with some drawbacks, including a need for laboratory monitoring, an increased risk of bleeding complications, and several food and drug interactions. An improved understanding of how the blood clotting cascade works has led to the development of new oral anticoagulants (NOACs) that exhibit more predictable pharmacokinetics and pharmacodynamics, thereby obviating the need for laboratory monitoring. The NOACs that have either been approved, or are under review by regulators, for the prevention of thromboembolic events in AF patients include dabigatran, a direct thrombin inhibitor, and the direct Factor Xa (FXa) inhibitors, rivaroxaban, apixaban, and edoxaban. Ximelagatran, a direct thrombin inhibitor, was the first NOAC to be approved for use, but was withdrawn from the market in 2006 because of safety concerns. While dabigatran, apixaban, and rivaroxaban have been demonstrated to be effective in preventing stroke/systemic embolism (SE) in AF patients, the relative effectiveness and associated bleeding risks of these NOACs, both among themselves and in comparison to warfarin, is not clear. Therefore, the aim of this project was to systematically review and analyze the safety and effectiveness of three NOACs – namely dabigatran, rivaroxaban, and apixaban – compared with warfarin in patients with non-valvular AF. In addition, the cost-effectiveness of the NOACs and warfarin was assessed using economic modelling.
OBJECTIVES: This study sought to perform an indirect comparison analysis of dabigatran etexilate (2 doses), rivaroxaban, and apixaban for their relative efficacy and safety against each other.
BACKGROUND: Data for warfarin compared against the new oral anticoagulants (OACs) in large phase III clinical trials of stroke prevention in atrial fibrillation (AF) are now available for the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in 2 doses (150 mg twice daily [BID], 110 mg BID), and the oral Factor Xa inhibitors, rivaroxaban and apixaban. A "head-to-head" direct comparison of drugs is the standard method for comparing different treatments, but in the absence of such head-to-head direct comparisons, another alternative to assess the relative effect of different treatment interventions would be to perform indirect comparisons, using a common comparator. Nonetheless, any inter-trial comparison is always fraught with major difficulties, and an indirect comparison analysis has many limitations, especially with the inter-trial population differences and thus, should not be overinterpreted.
METHODS: Indirect comparison analysis was performed using data from the published trials.
RESULTS: There was a significantly lower risk of stroke and systemic embolism (by 26%) for dabigatran (150 mg BID) compared with rivaroxaban, as well as hemorrhagic stroke and nondisabling stroke. There were no significant differences for apixaban versus dabigatran (both doses) or rivaroxaban; or rivaroxaban versus dabigatran 110 mg BID in preventing stroke and systemic embolism. For ischemic stroke, there were no significant differences between the new OACs. Major bleeding was significantly lower with apixaban compared with dabigatran 150 mg BID (by 26%) and rivaroxaban (by 34%), but not significantly different from dabigatran 110 mg BID. There were no significant differences between apixaban and dabigatran 110 mg BID in safety endpoints. Apixaban also had lower major or clinically relevant bleeding (by 34%) compared with rivaroxaban. When compared with rivaroxaban, dabigatran 110 mg BID was associated with less major bleeding (by 23%) and intracranial bleeding (by 54%). There were no significant differences in myocardial infarction events between the dabigatran (both doses) and apixaban.
CONCLUSIONS: Notwithstanding the limitations of an indirect comparison study, we found no profound significant differences in efficacy between apixaban and dabigatran etexilate (both doses) or rivaroxaban. Dabigatran 150 mg BID was superior to rivaroxaban for some efficacy endpoints, whereas major bleeding was significantly lower with dabigatran 110 mg BID or apixaban. Only a head-to-head direct comparison of the different new OACs would fully answer the question of efficacy/safety differences between the new drugs for stroke prevention in AF.
BACKGROUND: Dabigatran, an oral thrombin inhibitor, and rivaroxaban and apixaban, oral factor Xa inhibitors, have been found to be safe and effective in reducing stroke risk in patients with atrial fibrillation. We sought to compare the efficacy and safety of the 3 new agents based on data from their published warfarin-controlled randomized trials, using the method of adjusted indirect comparisons.
METHODS AND RESULTS: We included findings from 44 535 patients enrolled in 3 trials of the efficacy of dabigatran (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy [RELY]), apixaban (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation [ARISTOTLE]), and rivaroxaban (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation [ROCKET-AF]), each compared with warfarin. The primary efficacy end point was stroke or systemic embolism; the safety end point we studied was major hemorrhage. To address a lack of comparability between trial populations caused by the restriction of ROCKET-AF to high-risk patients, we conducted a subgroup analysis in patients with a CHADS(2) score ≥3. We found no statistically significant efficacy differences among the 3 drugs, although apixaban and dabigatran were numerically superior to rivaroxaban. Apixaban produced significantly fewer major hemorrhages than dabigatran and rivaroxaban.
CONCLUSIONS: An indirect comparison of new anticoagulants based on existing trial data indicates that in patients with a CHADS(2) score ≥3 dabigatran 150 mg, apixaban 5 mg, and rivaroxaban 20 mg resulted in statistically similar rates of stroke and systemic embolism, but apixaban had a lower risk of major hemorrhage compared with dabigatran and rivaroxaban. Until head-to-head trials or large-scale observational studies that reflect routine use of these agents are available, such adjusted indirect comparisons based on trial data are one tool to guide initial therapeutic choices.
AIM: Un réseau méta-analyse de ces trois nouveaux anticoagulants oraux a été réalisée à partir des trois essais cliniques comparant le dabigatran, le rivaroxaban et apixaban à la warfarine chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.
MÉTHODES: Les données ont été extraites de l'étude RE-LY du dabigatran 110 mg bid et 150 mg de dabigatran offre, le procès AF ROCKET de rivaroxaban et l'essai de ARISTOTE apixaban pour le critère composite d'AVC et d'embolie systémique ischémique, d'hémorragie majeure, intracérébrale saignement, de mortalité et d'infarctus du myocarde.
RÉSULTATS: Le dabigatran (150 mg bid) a montré une efficacité supérieure dans la prévention de l'embolie ischémique course et systémique au dabigatran (110 mg bid, P = 0.0364) et le rivaroxaban (P = 0.0388). Apixaban avait une efficacité équivalente par le rivaroxaban et le dabigatran (soit la dose). Apixaban était plus sûr (saignements moins importante) que le dabigatran (150 mg, P = 0,036) ou rivaroxaban (P = 0,0002). L'hémorragie intracérébrale survenus avec une fréquence égale pour tous les agents sauf pour le rivaroxaban (risque plus élevé que le dabigatran 110 mg bid, p = 0,0070). L'infarctus du myocarde ont été moins fréquents avec le rivaroxaban et apixaban par rapport à chacune des doses de dabigatran (P <0,05).
Conclusion: La mortalité toutes causes n'était pas différent pour tout agent ou le régime. En l'absence de tête-à-tête comparaisons, ce réseau méta-analyse suggère que apixaban et le dabigatran 110 mg bid peut offrir le meilleur de la balance bénéfices-risques pour la prévention des AVC chez les non valvulaire fibrillation auriculaire. Le dabigatran 150 mg bid peut être préférable pour les patients présentant un risque élevé d'embolie.
Les patients canadiens atteints de fibrillation auriculaire (FA) en qui l'anticoagulation est approprié ont deux nouvelles options pour l'anticoagulation pour la prévention des AVC et d'embolie systémique - etexilate de dabigatran (dabigatran) et le rivaroxaban. Sur la base des résultats de l'essai RE-LY et ROCKET AF, nous avons étudié le rapport coût-efficacité du dabigatran (dose deux fois par jour de 150 mg ou 110 mg en fonction de l'âge du patient) par rapport rivaroxaban dans une perspective de payeur canadien. Une comparaison de traitement indirect formelle (CCI) du dabigatran par rapport rivaroxaban a été effectuée en utilisant le taux d'événements cliniques dabigatran de RE-LY de la population à la sécurité sur le traitement, ajusté à la ROCKET AF population. Un modèle de Markov décrit précédemment a été modifié pour simuler un traitement anticoagulant à partir des résultats de l'ITC comme entrées. Les résultats du modèle inclus les coûts totaux, le taux d'événements, et les années de vie ajustées sur la qualité (QALY). L'ITC a constaté par rapport au rivaroxaban, le dabigatran a un risque plus faible d'hémorragie intracrânienne (ICH) (risque relatif [RR] = 0,38; 95% intervalle de confiance [IC] de 0,21 à 0,67) et d'AVC (RR = 0,62, IC 95% 0,45 -0,87). Sur un horizon de vie, le modèle trouvé patients traités dabigatran ont connu moins de ICH (0,33 vs 0,71 dabigatran rivaroxaban) et accidents vasculaires cérébraux ischémiques (3,40 vs 3,96) pour 100 patients-années, et plus courus QALY (6,17 vs 6,01). patients de dabigatran-traités avaient soins inférieure aiguë et suivi des coûts à long terme par patient ($ 52,314 contre $ 53,638), qui a plus que compensé les différences dans les coûts des médicaments ($ 7299 vs $ 6128). Dans l'analyse probabiliste, le dabigatran a une forte probabilité d'être la thérapie la plus rentable à des seuils communs de la volonté de payer (93% à un seuil $ 20,000 / QALY). Cette étude a révélé dabigatran est économiquement dominante par rapport rivaroxaban pour la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients canadiens AF.
CONTEXTE: Les anticoagulants oraux tels que apixaban, dabigatran et le rivaroxaban existe des alternatives à la warfarine pour la prévention des événements chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Études comparatives directes entre les agents ne sont pas disponibles. Notre objectif était de procéder à une comparaison indirecte ajustée méta-analyse entre les nouveaux agents oraux dans la fibrillation auriculaire.
MÉTHODES ET RÉSULTATS: Nous avons cherché dans MEDLINE et Cochrane Central à Février 2012 pour essais contrôlés randomisés chez des patients atteints de fibrillation auriculaire évaluation apixaban, dabigatran ou rivaroxaban comparativement à la warfarine. Pour le dabigatran, seules les données de la Food and Drug Administration approuvé par dose ont été inclus. Parmi les résultats du composite de l'embolie vasculaire cérébral ou systémique, une course, et les saignements majeurs entre, autres. Les résultats ont été initialement mis en commun en utilisant des méthodes à effets aléatoires, produisant rapport risque et les intervalles de confiance à 95%. Comparaisons indirectes ajustées en utilisant ces estimations groupées ont ensuite été réalisées. Un total de 44 733 patients de 4 études ont été analysées. La plupart des analyses ont pas de différences entre les agents. Le dabigatran réduit le risque de résultat composite (risque relatif, 0,75; intervalle de confiance à 95%, 0,57 à 1,00), accident vasculaire cérébral ischémique (0,67; de 0.48 à 0.93), et AVC hémorragique (0,45; 0.45 à 0.99) par rapport au rivaroxaban. Aucune différence dans tous les AVC ou de mortalité n'a été observé. Apixaban réduit le risque de saignement majeur (0,74; 0,60 à 0,91) et de saignements gastro-intestinaux (0,58; 0,41 au 0,82) par rapport au dabigatran et le rivaroxaban par rapport saignements majeurs (0,68; 0,55 à 0,83), mais a augmenté embolies systémiques contre le rivaroxaban (3,86; 1,17 12,75).
CONCLUSIONS: Les différences significatives dans les paramètres d'efficacité et de sécurité qui peuvent exister entre les agents anticoagulants oraux chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Apixaban réduit le risque de saignement majeur et gastro-intestinal par rapport dabigatran et le rivaroxaban. Le dabigatran abaisse le composite d'embolie vasculaire cérébral ou systémique, et accident vasculaire cérébral ischémique par rapport rivaroxaban. Tête-à-tête des essais cliniques sont nécessaires pour confirmer ces résultats.
CONTEXTE: Vit-K antagonistes sont le traitement de choix pour prévenir les événements thromboemboliques dus à la fibrillation auriculaire depuis de nombreuses années. Les nouveaux anticoagulants oraux (ANP) a montré des résultats encourageants vs warfarine, mais il n'existe pas de données comparant directement différents NOA. Nous avons réalisé une valeur ajustée indirecte méta-analyse.
MÉTHODES: Les essais contrôlés randomisés (ECR) ont été fouillés. Critères d'efficacité étaient le taux cumulé d'accident vasculaire cérébral thomboembolic (TES) et d'embolie systémique (SE). Principal point d'arrivée de la sécurité était le taux de AVC hémorragique (SH).
Résultats: Trois essais contrôlés randomisés (50 578 patients) ont été inclus. Dans l'ensemble, NOA étaient comparables à la warfarine en fonction du risque cumulatif de TES et SE, ainsi que pour les seuls TES. NOA a été associée à un taux réduit de SE [ou 0,64 (0,44, 0,94], p = 0,02]. Comparativement à la warfarine, NOA a été associée à un risque significativement réduit de HS [OR 0,43 (0,34, 0,55), p <0,001, NNT pour éviter un HS 153] et la mortalité toutes causes [OR 0,90 [0,84, 0,96], p = 0,03 , NNT pour sauver un mort 43]. Chef à la comparaison a montré que la tête en termes de taux cumulatif de TES / SE, ainsi que des TES, aucun des NDA était significativement supérieur aux autres (tous Ps> 0,05). Le rivaroxaban a montré une supériorité dans la prévention de la SE. Le dabigatran 150 mg / deux fois par jour a été associée à la plus grande réduction du risque de HS vs vs warfarine et d'autres NOA. La mortalité globale était tout à fait comparables entre NOA.
Conclusion: la supériorité globale de NOA à la warfarine est largement influencée par la réduction de la HS. Le dabigatran 150 mg / jour deux fois semble avoir le meilleur profil risque / bénéfice.
OBJECTIF: faire une analyse de comparaison indirecte de l'apixaban contre le dabigatran etexilate (2 doses) et le rivaroxaban (1 dose), ainsi que du rivaroxaban contre dabigatranetexilate (2 doses), pour leur efficacité et leur sécurité contre l'autre, avec un accent particulier sur rapport la population de la prévention secondaire pour la prévention des AVC dans la fibrillation auriculaire. Un objectif secondaire était de faire la même analyse de la cohorte de prévention primaire.
CONCEPTION: les comparaisons de traitements indirects de III des essais cliniques de phase de la prévention des AVC dans la fibrillation auriculaire, avec un accent sur les cohortes de prévention secondaire. Une analyse secondaire a été effectuée sur la cohorte de prévention primaire.
SOURCES DES DONNÉES: Medline et centrale (jusqu'à Juin 2012), registres des essais cliniques, les actes de conférences et les sites Web des organismes de réglementation.
SÉLECTION DES ÉTUDES: Les essais contrôlés randomisés de rivaroxaban, le dabigatran, ou l'apixaban par rapport à la warfarine pour la prévention des AVC dans la fibrillation auriculaire.
RÉSULTATS: Dans le sous-groupe de prévention secondaire (AVC), quand l'apixaban a été comparé avec le dabigatran (110 mg et 150 mg deux fois par jour) pour l'efficacité et la sécurité extrémités, la seule différence significative vu était moins infarctus du myocarde (rapport de risque 0,39, 95% de confiance intervalle de 0,16 à 0,95) avec l'apixaban rapport avec le dabigatran 150 mg deux fois par jour. Aucune différence significative n'a été observée dans l'efficacité et la plupart des paramètres de sécurité entre l'apixaban ou dabigatran 150 mg deux fois par jour contre le rivaroxaban. Coup moins hémorragique (hazard ratio 0,15, de 0,03 à 0,66), décès d'origine vasculaire (0,64, 0,42 à 0,99), hémorragie majeure (0,68, 0,47 à 0,99), et une hémorragie intracrânienne (0,27 de 0,10 à 0,73) ont été observés avec le dabigatran 110 mg deux fois par tous les jours contre le rivaroxaban. Dans la prévention primaire (pas de coup précédent) de sous-groupe, l'apixaban était supérieure à dabigatran 110 mg deux fois par jour pour désactiver ou coup fatal (hazard ratio de 0,59, de 0,36 à 0,97). Comparé avec le dabigatran 150 mg deux fois par jour, l'apixaban a été associée à plus AVC (hazard ratio 1,45, 1.1 à 2.8) et avec moins de saignements majeurs (0,75: 0,60 à 0,94), saignement gastro-intestinal (0,61, de 0,42 à 0,89), et d'autres saignements de localisation (0,74, 0,58 à 0,94). En comparaison avec le rivaroxaban, le dabigatran 110 mg deux fois par jour a été associée à plusieurs événements d'infarctus du myocarde. Aucune différence significative n'a été observée pour les principaux critères d'efficacité et de sécurité entre le dabigatran 150 mg deux fois par jour et le rivaroxaban, ou dans les paramètres d'efficacité entre l'apixaban et le rivaroxaban. Apixaban a été associée à moins de saignements majeurs (hazard ratio 0,61, 0,48 à 0,78) que le rivaroxaban.
CONCLUSIONS: Pour la prévention secondaire, l'apixaban, rivaroxaban et le dabigatran avaient efficacité globalement similaire pour les principaux critères d'évaluation, bien que les critères d'évaluation de l'AVC hémorragique, décès d'origine vasculaire, hémorragie majeure, et une hémorragie intracrânienne étaient moins fréquentes avec le dabigatran 110 mg deux fois par jour de rivaroxaban. En prévention primaire, les trois médicaments ont montré quelques différences par rapport à l'efficacité et des saignements. Ces résultats sont hypothèse génération et devraient être confirmés dans un tête à tête essai randomisé.
New oral anticoagulant drugs are emerging as alternatives to warfarin for the prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation. Two agents are direct factor Xa inhibitors (rivaroxaban and apixaban), and the third is a direct thrombin inhibitor (dabigatran). They have been separately compared to warfarin in large randomised trials. Our objective was to indirectly compare the three agents to each other for major efficacy and safety outcomes. Studies were assessed for comparability and the odds ratios of selected outcomes for each anticoagulant versus one another were estimated indirectly. The three cohorts differed significantly in terms of CHADS(2) score and the number of individuals with a past history of stroke, transient ischemic attack or systemic embolism. The estimated odds ratio of stroke or systemic embolism was 1.35 for rivaroxaban vs dabigatran 150 mg (p=0.04), 0.97 for rivaroxaban versus dabigatran 110 mg (p=0.81), 1.22 for apixaban versus dabigatran 150 mg (p=0.18), 0.88 for apixaban versus dabigatran 110 mg (p=0.34) and 0.90 for apixaban versus rivaroxaban (p=0.43). The estimated odds ratio of major bleeding was 1.10 for rivaroxaban versus dabigatran 150 mg (p=0.36), 1.28 for rivaroxaban versus dabigatran 110 mg (p=0.02), 0.74 for apixaban versus dabigatran 150 mg (p=0.004), 0.87 for apixaban versus dabigatran 110 mg (p=0.17) and 0.68 for apixaban versus rivaroxaban (p<0.001). In conclusion, the available data indicate no significant difference in efficacy between dabigatran 150 mg and apixaban for the prevention of stroke or systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation. It appears however that apixaban is associated with less major bleeding than dabigatran 150 mg or rivaroxaban and that rivaroxaban is less effective than dabigatran 150 mg in preventing stroke or systemic embolism. Such an indirect comparison should be used only to generate hypotheses which need to be tested in a dedicated randomised trial comparing the three drugs directly.
Approximately 250,000 Canadians are affected by atrial fibrillation (AF). Stroke is a complication of AF, and Canadians with AF are five times more likely to have a stroke and are twice as likely to die than individuals without AF. AF and stroke are more common among the elderly. Preventing thromboembolic events such as stroke is an important part of managing AF patients. Antithrombotic strategies for AF patients include anticoagulant drugs, notably the coumadin class of vitamin K antagonists (VKAs), such as warfarin, and antiplatelet agents, such as aspirin. VKAs reduce the risk of stroke in patients with AF by more than 60% when compared with no treatment, and by 30% to 40% when compared with low-dose aspirin. However, VKA use is associated with some drawbacks, including a need for laboratory monitoring, an increased risk of bleeding complications, and several food and drug interactions. An improved understanding of how the blood clotting cascade works has led to the development of new oral anticoagulants (NOACs) that exhibit more predictable pharmacokinetics and pharmacodynamics, thereby obviating the need for laboratory monitoring. The NOACs that have either been approved, or are under review by regulators, for the prevention of thromboembolic events in AF patients include dabigatran, a direct thrombin inhibitor, and the direct Factor Xa (FXa) inhibitors, rivaroxaban, apixaban, and edoxaban. Ximelagatran, a direct thrombin inhibitor, was the first NOAC to be approved for use, but was withdrawn from the market in 2006 because of safety concerns. While dabigatran, apixaban, and rivaroxaban have been demonstrated to be effective in preventing stroke/systemic embolism (SE) in AF patients, the relative effectiveness and associated bleeding risks of these NOACs, both among themselves and in comparison to warfarin, is not clear. Therefore, the aim of this project was to systematically review and analyze the safety and effectiveness of three NOACs – namely dabigatran, rivaroxaban, and apixaban – compared with warfarin in patients with non-valvular AF. In addition, the cost-effectiveness of the NOACs and warfarin was assessed using economic modelling.
