Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship and immunogenicity of vedolizumab in adults with inflammatory bowel disease: Additional results from GEMINI 1 and 2

BACKGROUND:

Vedolizumab è un umanizzato immunoglobulina G1 anticorpo monoclonale che ha come bersaglio esclusivamente il linfocita integrina [alpha] 4 [beta] 7. Questa interazione impedisce il legame di gut-homing linfociti T di mucosa di adesione delle cellule vascolari addressin molecola-1 (MAdCAM-1), riducendo in tal modo l'infiammazione gastrointestinale. Vedolizumab è attualmente in sviluppo per il trattamento della colite ulcerosa (CU) e malattia di Crohn (MC). Vedolizumab farmacocinetica (PK) i dati di fase 3 studi (GEMINI 1 e 2) profili farmacocinetici simili sono stati precedentemente pubblicati e mostrare in UC e CD populations.1,2 paziente Qui l'/ farmacodinamica (PD) rapporto PK e l'immunogenicità del vedolizumab nel GEMINI 1 e 2 studi sono descritti.

METODI:

La GEMINI 1 e 2 studi hanno incluso una fase di induzione di 6 settimane, durante il quale i pazienti hanno ricevuto Vedolizumab 300 mg o placebo per via endovenosa alle settimane 0 e 2 e sono stati valutati a 6 settimane. Pazienti Vedolizumab trattati che hanno avuto una risposta clinica alla settimana 6 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 300 mg vedolizumab (vedolizumab intention-to-treat [ITT] popolazione) o placebo (placebo popolazione ITT) ogni 4 settimane (Q4W) o ogni 8 settimane ( Q8W) durante la successiva fase di mantenimento di 46 settimane. Non responder ad induzione Vedolizumab (non-ITT popolazione) hanno ricevuto in aperto vedolizumab Q4W, ed i pazienti randomizzati a placebo durante la fase di induzione continuato a ricevere placebo fino alla settimana 52. I campioni di sangue per la determinazione delle concentrazioni Vedolizumab, valutazione PD ([alpha] 4 [beta] 7 [recettore] saturazione tramite MAdCAM-1-Fc vincolanti test di interferenza), e la valutazione di anticorpi anti-Vedolizumab sono stati raccolti in momenti pre-specificati. Le statistiche descrittive sono stati usati per riassumere Vedolizumab PK e dati di immunogenicità. Appezzamenti di saturazione dei recettori sono stati generati.

RISULTATI:

La somministrazione di 300 mg vedolizumab Q4W o Q8W provocato concentrazioni sieriche medie,> = 10 [micro] g / ml a tutti i tempi in entrambe le pazienti UC e CD (ITT e non ITT). In un'analisi aggregata di UC e CD pazienti (ITT e non ITT), la saturazione dei recettori completo è stato osservato alla settimana 6 e mantenuta fino alla settimana 52 sia nel Q8W vedolizumab e gruppi Q4W. Nel complesso, il 4% (56/1434) dei pazienti risultati positivi per gli anticorpi anti-vedolizumab in qualsiasi momento durante il trattamento vedolizumab. Frequenza di sviluppo di anticorpi anti-Vedolizumab off droga (settimana 66) era ~ 10% (32/320) nel pool UC e CD pazienti (ITT e non ITT). Tra i pazienti che hanno avuto una reazione correlata investigatore-definito, 5% (3/61) testato persistentemente (a> = 2 visite consecutive) positivi per gli anticorpi anti-vedolizumab. Rispetto alla popolazione generale di studio, i pazienti che sono risultati costantemente positivi per gli anticorpi anti-vedolizumab avevano generalmente concentrazioni sieriche vedolizumab valle più basse. Nel gruppo placebo ITT, l'uso di immunomodulatori concomitanti è stato associato ad un più basso tasso di anti-vedolizumab positività anticorpale (3%, 1/32) che visto senza uso di immunomodulatori concomitanti (18%, 44/247).

CONCLUSIONI:

Conclusioni Durante la somministrazione di vedolizumab sia Q8W o Q4W in pazienti con UC e CD, le concentrazioni sieriche vedolizumab sono stati mantenuti a> = 10 [micro] g / ml, un livello che ha provocato la saturazione dei recettori completo.