Safety of regular formoterol or salmeterol in adults with asthma: an overview of Cochrane reviews

ANTECEDENTES:

Para los adultos con asma que no se controla bien con corticosteroides inhalados (ICS), las directrices sugieren que la adición de un agonista beta2 de acción prolongada (LABA). El LABA puede tomarse junto con ICS en una sola (combinación) inhalador. Un mejor control de los síntomas puede ser evaluado en el individuo; sin embargo, el riesgo a largo plazo de ingreso en el hospital o la muerte requiere pruebas de ensayos controlados aleatorios. Los ensayos clínicos registran estos resultados de seguridad como eventos adversos graves no fatales y fatales (AAG), respectivamente.
Evaluar el riesgo de eventos adversos graves en los adultos con asma tratados con formoterol mantenimiento regular o salmeterol en comparación con el placebo, o cuando aleatoriamente asignados en combinación con ICS regulares, en comparación con la misma dosis de ICS.

MÉTODOS:

Se incluyeron revisiones Cochrane sobre la seguridad de formoterol regular y salmeterol de un 06 2013 busca de la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas. Se realizó una búsqueda de ensayos adicionales en septiembre de 2013 y incorporamos los nuevos datos. Todos los comentarios fueron evaluados de forma independiente para la inclusión y la calidad (con la función AMSTAR). Se extrajeron los datos de cada revisión de ensayos que reclutaron adultos (los participantes mayores de 12 o 18 años de edad).
Se combinaron los resultados de las revisiones de formoterol y salmeterol para evaluar la seguridad de los LABA ordinario dos veces al día como un efecto de clase, tanto en monoterapia frente a placebo y como terapia de combinación frente a la misma dosis de ICS.
No se combinaron los resultados de las comparaciones directas e indirectas de formoterol y salmeterol, o llevar a cabo un meta-análisis de la red, debido a la preocupación por los supuestos transitividad que representaban una amenaza para la validez de las comparaciones indirectas.
Resultados principales: Se identificaron seis de alta calidad, hasta a la fecha de las revisiones Cochrane. De ellos, cuatro exámenes (89 ensayos con 61 366 adultos) relacionadas con la seguridad de formoterol regular o salmeterol como monoterapia o terapia combinada. Dos revisiones evaluaron la seguridad de los ensayos en los que los adultos fueron asignados aleatoriamente al formoterol frente a salmeterol. Estos incluyeron tres ensayos con 1116 participantes que recibieron monoterapia (todo ICS fondo prescrito) y 10 ensayos con 8498 adultos que reciben terapia de combinación. Una búsqueda adicional para ensayos en septiembre 2013 identificó cinco nuevos estudios incluidos aportando datos de 693 adultos con asma tratados con la combinación de formoterol / fluticasona en comparación con la misma dosis de fluticasona inhalado, así como de 447 adultos para quienes la monoterapia con formoterol se comparó con placebo .
Ningún ensayo informó resultados separados en adolescentes. En general, el riesgo de sesgo para los resultados primarios se evaluaron un precio tan bajo.
Ninguna de las revisiones se encontró un aumento significativo en la muerte de cualquier causa de las comparaciones directas; Sin embargo, ninguna de las revisiones podría excluir la posibilidad de un aumento de dos veces en la mortalidad en formoterol regular o salmeterol (como monoterapia vs placebo o como terapia de combinación frente a ICS) en adultos con asma. Agrupados resultados de mortalidad de las comparaciones directas fueron las siguientes: la monoterapia con formoterol (odds ratio (OR) 4,49; intervalo de confianza del 95% (IC) 0,24 a 84,80, 13 ensayos, N = 4824), la monoterapia con salmeterol (OR 1.33, IC 95%: 0,85 a 2.08, 10 ensayos, n = 29.128), la combinación de formoterol (OR 3.56, IC 95%: 0,79 a 16,03, 25 ensayos, N = 11.271) y la combinación de salmeterol (OR 0,90; IC del 95%: 0,31 a 2,6, 35 ensayos, N = 13447 ). En cada caso, que no detectó heterogeneidad, y la calidad de las pruebas fue moderada. Diferencias absolutas en la mortalidad eran muy pequeñas, que se traduce en un aumento del 7 por 10.000 más de 26 semanas en cualquier monoterapia (IC del 95%: 2 menos a 23 más) y 3 por 10.000 más de 32 semanas en cualquier terapia de combinación (IC del 95%: 3 a menos 17 más).
Muy pocos se informaron muertes en los ensayos de terapia de combinación, y los diseños de ensayos terapia combinada eran diferentes de las de los ensayos en monoterapia. Por lo tanto no podíamos usar evidencia indirecta de evaluar si la terapia de combinación regular era más seguro que la monoterapia regular.
Sólo una muerte se produjo en los estudios de monoterapia comparan formoterol frente a salmeterol, por lo que la evidencia era insuficiente para comparar la mortalidad.
La evidencia directa mostró que los eventos adversos graves no mortales se incrementaron en adultos que recibieron monoterapia con salmeterol (OR 1.14, 95%: 1,01 a 1,28; I 2 = 0%, 13 ensayos, N = 30.196), pero no aumentaron significativamente en ninguno de los otros comentarios : formoterol monoterapia (OR 1,26; IC del 95%: 0,78 a 2,04; I 2 = 15%, 17 ensayos, N = 5758), la combinación de formoterol (OR 0,99; IC del 95%: 0,77 a 1,27; I 2 = 0%, 25 ensayos, N = 11271) y la combinación de salmeterol (OR 1.15, IC 95% 0,91 a 1,44; I 2 = 0%, 35 ensayos, N = 13.447). Esto representa un aumento absoluto en cualquier monoterapia de 43 por 10.000 más de 26 semanas (IC del 95%: 6 más para 85 más) y 16 por 10.000 más de 32 semanas (IC del 95% 22 menos a 60 más) en cualquier terapia de combinación.
Las comparaciones directas de formoterol y salmeterol detectaron diferencias significativas entre los riesgos de todos los eventos no fatales en adultos (como monoterapia o como terapia de combinación).
Conclusiones de los revisores: Las pruebas disponibles de las revisiones de los ensayos aleatorios no pueden descartar definitivamente un mayor riesgo de eventos adversos graves fatales cuando se añadió formoterol o salmeterol regular para un corticosteroide inhalado (como fondo o como asignados aleatoriamente tratamiento) en adultos y adolescentes con asma .
Un aumento de los eventos adversos graves no fatales de cualquier causa se encontró con la monoterapia con salmeterol, y el mismo aumento no se puede descartar cuando se utilizó formoterol o salmeterol en combinación con un corticosteroide inhalado, aunque posibles aumentos son pequeños en términos absolutos.
Sin embargo, si se encuentra la adición de formoterol o salmeterol a un corticosteroide inhalado para mejorar el control sintomático, es más seguro para dar formoterol o salmeterol en forma de un inhalador de combinación (como se recomienda por la Food and Drug Administration (FDA)). Esto evita que la sustitución de ABAP para un corticosteroide inhalado si el control de síntomas se mejora en ABAP.
Los resultados de tres grandes ensayos en curso en adultos y adolescentes se esperan; éstas proporcionarán más información sobre la seguridad de la terapia de combinación en condiciones menos controladas y reportarán resultados separados para los adolescentes incluidos.