A meta-analysis of gene expression studies in severe sepsis and septic shock

Introducción: La sepsis representa una respuesta inflamatoria compleja a la infección. Estudios de expresión génica basada en microarrays han demostrado que esta respuesta puede afectar a más de 80% de las funciones celulares y las vías, en lo que se ha denominado un stormnull nullgenomic. Durante varios años, la sepsis fue considerado como una condición pro-inflamatoria, y este concepto dio lugar a varias estrategias de tratamiento experimental destinadas a bloquear la inflamación. Sin embargo, el fracaso sistemático de estas terapias y pruebas recientes que demuestran que las vías antiinflamatorias también se activan durante la sepsis ilustrar la complejidad y nuestro conocimiento incompleto acerca de la patogénesis de esta enfermedad. En la última década, los estudios de expresión génica basada en microarrays se han utilizado en los intentos de mejorar nuestra comprensión de la sepsis. Los datos en bruto de la mayoría de estos estudios están recogidos en los archivos públicos, lo que ofrece una oportunidad única para combinar la información de diferentes estudios de meta-análisis. Se ha demostrado que mediante el análisis de datos de múltiples experimentos, los prejuicios y los artefactos entre los conjuntos de datos pueden ser anulados, permitiendo potencialmente relaciones verdaderas a destacar. En consecuencia, un creciente número de protocolos y directrices sobre el meta-análisis de estudios de expresión génica de bioinformática se han publicado en los últimos años. En el contexto de la sepsis, varios estudios de expresión génica basada en microarrays alta calidad están disponibles. Sin embargo, se ha realizado ningún meta-análisis sistemático de estos estudios. Con el fin de identificar los genes y vías robustamente asociados con la patogénesis de la sepsis, se realizó un meta-análisis de estudios de expresión génica en la sepsis grave y shock séptico humano. Material y métodos: Microarray datos fueron identificados mediante la búsqueda de dos bases de datos públicas (Gene Expression Omnibus y matriz-Express) utilizando los siguientes criterios de búsqueda: (nullsepsis o shocknull nullseptic) Y (bloodnull nullperipheral o nullleukocytesnull) Y (sapiensnull nullhomo). Los criterios de inclusión fueron: estudios en humanos con sepsis grave o shock séptico; ARN obtenido a partir de leucocitos de sangre periférica; disponibilidad de datos en bruto; y emparejado controles sanos del mismo estudio. Para mejorar la consistencia, se compararon sólo los estudios que utilizan plataformas similares. Se utilizó el medio ambiente: R / BioConductor preprocesar los conjuntos de datos utilizando la gama Multi-Media algoritmo robusto (RMA) implementado en el paquete "oligo" y para realizar meta-análisis a través de la implementación de paquetes 'RankProd'. Este es un método estadístico no paramétrico que utiliza filas de las estadísticas de registro de relación para todos los genes a través de diferentes estudios para generar una lista de genes expresados ​​diferencialmente (DE) entre dos condiciones, y considera superior a metodologías alternativas. Para este estudio, se seleccionaron los genes con el factor de cambio de la expresión anterior 2 y la tasa de falso descubrimiento por debajo de 0,01, calculado sobre la base de 10000 permutaciones. El análisis conjunto de genes se realizó inicialmente utilizando WebGestalt y confirmó en herramientas similares (KEGG, Pathway Commons, WikiPathways). Sólo se consideraron las vías identificadas por más de una herramienta. Resultados: Se identificaron Cuarenta y cinco estudios, de los cuales cinco cumplieron con los criterios de inclusión. Nuestra meta-análisis incluyó datos de 259 pacientes y 132 controles. Fuera de 22216 probesets, observamos 352 como candidatos para la DE, 215 de los cuales fueron hasta reguladas y 137 regulados hacia abajo. Top 5 genes regulados arriba fueron CD177, MMP8, HP, ARG1 y ANXA3. Top 5 de genes regulados hacia abajo eran FCER1A, YME1L1, TRDV3, LRRN3 y MYBL1. El término ontología de genes asociados con el conjunto de genes DE tanto en el análisis con una mayor significación estadística fue responsenull nullimmune (SAdj = 2.85e-27), y de las vías más importantes identificados fueron lineagenull celular nullHematopoietic (SAdj = 8.69e-13), nullTCR señalización pathwaynull (SAdj = 3.04e-10) y systemnull nullimmune (SAdj = 1.08e-19). Discusión y conclusión: El análisis combinado de los datos generados por los experimentos de alto rendimiento es una estrategia atractiva y validado para mejorar la sensibilidad y la especificidad de los datos de expresión de todo el genoma. Este meta-análisis proporciona una lista completa de los genes, las vías y las firmas de expresión asociados con sepsis grave y shock séptico, lo que confirma varios resultados de los estudios individuales. Además, nuestro meta-análisis potencialmente proporciona nuevos conocimientos biológicos sobre la sepsis, por la inclusión de una lista exhaustiva de nuevos genes candidatos con asociaciones sólidas con esta condición.