Azathioprine or 6-mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn's disease

El papel terapéutico de la azatioprina (AZA) y la 6-mercaptopurina (6-MP) sigue siendo controvertido debido a su inicio relativamente lento de la acción y el potencial de eventos adversos. Se realizó un metanálisis actualizado para evaluar la eficacia de estos agentes para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn quiescente.

OBJETIVOS:

Evaluar la eficacia de AZA y 6-MP para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn quiescente. Métodos de búsqueda Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE y Cochrane Library desde el inicio hasta el 30 de junio de 2015.

CRITERIOS DE SELECCIÓN:

Ensayos controlados aleatorios de azatioprina oral o 6-mercaptopurina comparados con placebo o terapia activa con pacientes adultos (mayores de 18 años) La enfermedad de Crohn se consideró para la inclusión. Se excluyeron los pacientes con remisión inducida quirúrgicamente. Recopilación y análisis de datos: Al menos dos autores extrajeron los datos de forma independiente y evaluaron la calidad del estudio utilizando la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo. Para los resultados dicotómicos, se calculó la razón de riesgo (RR) y el correspondiente intervalo de confianza del 95% (IC). El resultado primario fue el mantenimiento de la remisión. Los resultados secundarios incluyeron el ahorro de esteroides, eventos adversos, retiros debido a eventos adversos y eventos adversos graves. Todos los datos se analizaron en base a la intención de tratar. La calidad general de la evidencia que apoya el resultado primario y los resultados secundarios seleccionados se evaluó utilizando los criterios GRADE. Se incluyeron once estudios (881 participantes). AZA frente a placebo (7 estudios, 532 participantes), AZA o 6-MP versus mesalazina o sulfasalazina (2 estudios, 166 participantes), AZA versus budesonida (1 estudio, 77 participantes), AZA e infliximab versus infliximab (1 estudio, 36 pacientes), 6-MP frente a metotrexato (1 estudio, 31 pacientes), y AZA temprana versus tratamiento convencional (1 estudio, 147 participantes). Dos estudios fueron clasificados como de bajo riesgo de sesgo. Cuatro estudios fueron clasificados como de alto riesgo de sesgo por no cegarse o ciego simple. Cinco estudios fueron clasificados como un riesgo de sesgo poco claro. Un análisis combinado de seis estudios (489 participantes) mostró que AZA (1,0 a 2,5 mg / kg / día) era significativamente superior al placebo para el mantenimiento de la remisión durante un período de 6 a 18 meses. Setenta y tres por ciento de los pacientes en el grupo AZA mantuvieron la remisión en comparación con el 62% de los pacientes tratados con placebo (RR 1,19, IC del 95%: 1,05 a 1,34). El número necesario para tratar un resultado beneficioso adicional fue nueve. Un análisis GRADE indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue baja debido a datos escasos (327 eventos) y un riesgo poco claro de sesgo. Un análisis agrupado de dos estudios (166 participantes) no mostró diferencias estadísticamente significativas en la proporción de pacientes que mantuvieron la remisión entre AZA (1,0 a 2,5 mg / kg / día) o 6-MP (1,0 mg / día) y mesalazina (3 g / Día) o sulfasalazina (0,5 g / 15 kg / día). Sesenta y nueve por ciento de los pacientes del grupo AZA / 6-MP mantuvieron la remisión en comparación con el 67% de los pacientes con mesalazina / sulfasalazina (RR 1,09, IC del 95%: 0,88 a 1,34). Un análisis GRADE indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue baja debido a la escasez de datos (113 eventos) y alto o poco claro riesgo de sesgo. Un pequeño estudio encontró que AZA (2,0 a 2,5 mg / kg / día) era superior a la budesonida (6 a 9 mg / día) para el mantenimiento de la remisión al año. El 76% (29/38) de los pacientes con AZA mantuvieron la remisión en comparación con el 46% (18/39) de los pacientes con budesonida (RR 1,65; IC del 95%: 1,13 a 2,42). GRADE indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue baja debido a datos escasos (47 eventos) y alto riesgo de sesgo. Un pequeño estudio no encontró diferencias en el mantenimiento de las tasas de remisión al año entre el tratamiento combinado con AZA (2,5 mg / kg) e infliximab (5 mg / kg cada 8 semanas) en comparación con infliximab en monoterapia. El 81% (13/16) de los pacientes del grupo de terapia combinada mantuvieron la remisión en comparación con el 80% (16/20) de los pacientes del grupo de infliximab (RR 1,02, IC del 95%: 0,74 a 1,40). GRADE indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue muy baja debido a datos muy escasos (29 eventos) y alto riesgo de sesgo. Un pequeño estudio no encontró diferencias en el mantenimiento de las tasas de remisión a un año entre 6-MP (1 mg / kg / día) y metotrexato (10 mg / semana). Cincuenta por ciento (8/16) de los pacientes de 6-MP mantuvieron la remisión al año comparado con el 53% (8/15) de los pacientes con metotrexato (RR 0,94, IC del 95%: 0,47 a 1,85). GRADE indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue muy baja debido a datos muy escasos (16 eventos) y alto riesgo de sesgo. Un estudio (147 participantes) no mostró ningún beneficio significativo para el tratamiento temprano con azatioprina sobre una estrategia de tratamiento convencional. En el grupo de tratamiento con azatioprina inicial, el 67% (11-85%) de los trimestres se gastaron en remisión, en comparación con el 56% (29-73%) en el grupo de manejo convencional. AZA comparado con placebo tuvo un riesgo significativamente mayor de eventos adversos (RR 1,29, IC del 95%: 1,02 a 1,64), retiro debido a eventos adversos (3,12; IC del 95%: 1,59 a 6,09) y eventos adversos graves (RR 2,45, 95% CI 1,22 a 4,90). AZA / 6-MP también demostró un riesgo significativamente mayor de eventos adversos graves en comparación con mesalazina o sulfasalazina (RR 9,37; IC del 95%: 1,84 a 47,7). Los eventos adversos más frecuentes fueron pancreatitis, leucopenia, náuseas, reacción alérgica e infección. Conclusiones de los autores: La evidencia de baja calidad sugiere que AZA es más eficaz que el placebo para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn. Aunque AZA puede ser eficaz para el mantenimiento de la remisión, su uso está limitado por los efectos adversos. La evidencia de baja calidad sugiere que AZA puede ser superior a la budesonida para el mantenimiento de la remisión, pero debido al tamaño del estudio pequeño y alto riesgo de sesgo, este resultado debe interpretarse con precaución. No se pueden sacar conclusiones de los otros estudios comparadores activos debido a pruebas de baja y muy baja calidad. Se necesitan ensayos adecuados para determinar la eficacia comparativa y la seguridad de AZA y 6-MP en comparación con otras terapias de mantenimiento activo. Se necesitan más investigaciones para evaluar la eficacia y seguridad del uso de AZA con infliximab y otros productos biológicos y para determinar la estrategia de manejo óptima para pacientes con enfermedad de Crohn en reposo.