Immunomodulators and immunosuppressants for multiple sclerosis: a network meta‐analysis

ANTECEDENTES:

Diferentes estrategias terapéuticas están disponibles para el tratamiento de la esclerosis múltiple (MS), incluyendo inmunosupresores, inmunomoduladores, y anticuerpos monoclonales. Su eficacia relativa en la prevención de la recaída o la progresión de la discapacidad está claro debido al número limitado de ensayos de comparación directa. Un resumen de los resultados, incluyendo tanto las comparaciones directas e indirectas de los efectos del tratamiento, puede ayudar a aclarar la incertidumbre anteriormente.

OBJETIVOS:

Estimar la eficacia relativa y la aceptabilidad de interferón beta-1b (IFNß-1b) (Betaseron), el interferón beta-1a (IFNß-1a) (Rebif y Avonex), acetato de glatiramer, natalizumab, mitoxantrona, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina , inmunoglobulinas intravenosas y corticosteroides a largo plazo versus placebo u otro agente activo en los participantes con EM y para proporcionar un ranking de los tratamientos en función de su eficacia y equilibrio riesgo-beneficio.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA:

Se realizaron búsquedas en la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas, Ensayos Cochrane MS Group Registro, y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los informes. La búsqueda más reciente se llevó a cabo en febrero de 2012.
Criterios de selección: Ensayos controlados aleatorios (ECA) que estudió uno de los 11 tratamientos para su uso en adultos con esclerosis múltiple y que informó fueron considerados nuestros resultados de eficacia fi cados pre-específicas para la inclusión.
Recopilación y análisis de datos: La identificación de resultados de búsqueda y extracción de datos se realizaron de forma independiente por dos autores. Síntesis de los datos fue realizada por dos a dos meta-análisis y meta-análisis de la red que se realizó en un marco bayesiano. El cuerpo de la evidencia de los resultados dentro de la meta-análisis por pares se evaluó de acuerdo al grado, como muy baja, baja, moderada o alta calidad.
Resultados principales: Cuarenta y cuatro ensayos fueron incluidos en esta revisión, en la que habían sido asignados al azar 17.401 participantes. Veintitrés ensayos incluyeron EM recurrente-remitente (EMRR) (9096 participantes, 52%), 18 ensayos incluyeron progresiva MS (7726, 44%), y tres ensayos incluyeron tanto EMRR y progresiva MS (579, 3%). La mayoría de los ensayos incluidos fueron estudios a corto plazo, con una mediana de 24 meses de duración. Los resultados originados en su mayoría de 33 ensayos sobre IFNß, acetato de glatiramer y natalizumab que en general contribuyeron datos de resultado para 9881 participantes (66%).
Desde el meta-análisis de pares, no había pruebas de alta calidad que el natalizumab y IFNß-1a (Rebif) fueron eficaces contra la recurrencia de recaídas en EMRR durante los primeros 24 meses de tratamiento en comparación con el placebo (odds ratio (OR) 0,32; IC del 95% intervalo (IC) 0,24-0,43; OR 0,45; IC del 95%: 0,28 a 0,71; respectivamente); que eran más eficaces que IFNß-1a (Avonex) (OR 0,28; IC del 95%: 0,22-0,36; OR 0,19; IC del 95%: 0,06 a 0,60, respectivamente). IFNß-1b (Betaseron) y mitoxantrona probablemente disminuyeron las probabilidades de los participantes con EMRR que tienen recaídas clínicas en comparación con el placebo (OR 0.55, IC 95% 0,31-0,99; OR 0.15, IC 95% 0,04 hasta 0,54, respectivamente), pero la calidad de evidencia de estos tratamientos se calificó como moderada. Desde el meta-análisis de redes, el fármaco más eficaz parecía estar natalizumab (mediana O versus placebo 0,29, 95% intervalos de credibilidad (CRI) 0,17 hasta 0,51), seguido por IFNß-1a (Rebif) (mediana O versus placebo 0.44, 95 % CrI desde 0,24 hasta 0,70), mitoxantrona (mediana O versus placebo 0,43, 95% CrI 0,20 a 0,87), el acetato de glatiramer (mediana O versus placebo 0,48, 95% CrI 0,38 a 0,75), IFNß-1b (Betaseron) (mediana O frente placebo 0,48, 95% CrI 0,29 a 0,78). Sin embargo, nuestra confianza fue moderada para la comparación directa de la mitoxantrona y IFNB-1b frente a placebo y muy bajo para la comparación directa de glatiramer vs placebo. El resultado de recaída para la EMRR en tres años de seguimiento no se informó en ninguno de los ensayos incluidos.
Progresión de la discapacidad se basa en marcadores indirectos en la mayoría de los estudios incluidos y no estaba disponible para la EMRR más allá de dos o tres años. El meta-análisis por pares sugirió, con pruebas de calidad moderada, que el natalizumab y IFNß-1a (Rebif), probablemente disminuyó las probabilidades de los participantes con tener progresión de la discapacidad EMRR a los dos años de seguimiento, con una reducción absoluta del 14% y 10 %, respectivamente, en comparación con el placebo. Natalizumab y IFNß-1b (Betaseron) fueron significativamente más efectiva (OR 0.62, IC 95%: 0,49 hasta 0,78; OR 0.35, IC 95% 0,17 a 0,70, respectivamente) que IFNß-1a (Avonex) para reducir el número de los participantes con EMRR que tuvieron progresión a los dos años de seguimiento, y la confianza en este resultado se clasificó como moderada. Desde la red metanálisis, mitoxantrona parecía ser el agente más eficaz en la disminución de las probabilidades de los participantes con EMRR con progresión a los dos años de seguimiento, pero nuestra confianza era muy bajo para la comparación directa de la mitoxantrona versus placebo. Ambos metanálisis pares y de la red reveló que ninguno de los agentes individuales incluidos en esta revisión fueron eficaces en la prevención de la progresión de la discapacidad en dos o tres años en pacientes con EM progresiva.
No hubo una relación dosis-efecto para cualquiera de los tratamientos incluidos con la excepción de la mitoxantrona.
Conclusiones de los revisores: Esta revisión debería proporcionar alguna orientación a los médicos y los pacientes. Sobre la base de pruebas de alta calidad, el natalizumab y IFNß-1a (Rebif) son superiores a todos los otros tratamientos para la prevención de recaídas clínicas en EMRR en el corto plazo (24 meses) en comparación con el placebo. Pruebas de calidad moderada apoya un efecto protector de natalizumab y IFNß-1a (Rebif) contra la progresión de la discapacidad en la EMRR en el corto plazo en comparación con el placebo. Estos tratamientos están asociados con eventos adversos graves a largo plazo y su relación beneficio-riesgo podrían ser desfavorable. IFNß-1b (Betaseron) y mitoxantrona probablemente disminuyeron las probabilidades de los participantes con EMRR que tienen recaídas, en comparación con el placebo (calidad de evidencia moderada). El balance beneficio-riesgo con azatioprina es incierto, sin embargo, este agente podría ser eficaz en la disminución de las probabilidades de los participantes con EMRR con recaídas y la progresión de la discapacidad de más de 24 a 36 meses, en comparación con el placebo. La falta de datos de eficacia convincente muestra que IFNß-1a (Avonex), inmunoglobulinas intravenosas, ciclofosfamida y esteroides a largo plazo tienen una relación beneficio-riesgo desfavorable en EMRR. Ninguno de los tratamientos incluidos son eficaces en la disminución de la progresión de la discapacidad en los pacientes con EM progresiva. Es importante considerar que los efectos clínicos de todos estos tratamientos allá de dos años son inciertos, un punto relevante para una enfermedad de 30 a 40 años de duración. Comparación cabeza a cabeza Directa (s) entre el natalizumab y IFNß-1a (Rebif) o entre la azatioprina y IFNß-1a (Rebif) debe ser la máxima prioridad en la agenda de investigación y seguimiento de las cohortes del ensayo debe ser obligatorio.