Genotype-directed, dose-finding study of irinotecan in cancer patients with UGT1A1*28 and/or UGT1A1*6 polymorphisms.

Neutropenia severa inducida irinotecan se asocia con la homocigosis para el UGT1A1 * 28 o UGT1A1 * 6 alelos. En este estudio, se determinó la dosis máxima tolerada (MTD) de irinotecan en pacientes con polimorfismos de UGT1A1. Los pacientes que habían recibido quimioterapia aparte de irinotecán para el cáncer gastrointestinal metastásico se inscribieron. Los pacientes fueron divididos en tres grupos de acuerdo con UGT1A1 genotipos: de tipo salvaje (* 1 / * 1); heterocigotos (* 28 / * 1, * 6 / * 1); o homocigotos (* 28 / * 28, * 6 / * 6, * 28 / * 6). El irinotecan se administra cada 2 semanas durante dos ciclos. El grupo de tipo salvaje recibió una dosis fija de irinotecan (150 mg / m (2)) para servir como una referencia. La MTD se guió desde 75 hasta 150 mg / m (2) por el método de reevaluación continua en el heterocigotos y homocigotos grupos. Se evaluaron toxicidad limitante de dosis (DLT) y la farmacocinética durante el ciclo 1. De 82 pacientes incluidos, DLT era evaluable en 79 pacientes (de tipo salvaje, 40; heterocigóticos, 20; y homocigotos, 19). La toxicidad limitante de la dosis se produjo en un paciente en el grupo de tipo salvaje, ninguno en el grupo heterocigóticos, y seis pacientes (neutropenia de grado 4) en el grupo homocigotos. En el grupo homocigótico, la MTD era de 150 mg / m (2) y la probabilidad de DLT era 37,4%. El segundo ciclo se retrasó debido a la neutropenia en el 56,3% de los pacientes que recibieron el MTD. El AUC (0-24 h) de SN-38 fue significativamente mayor (P <0,001) y más ampliamente distribuido en el grupo homocigotos. Los pacientes homocigotos para el UGT1A1 * 28 o alelo UGT1A1 * 6 pueden recibir irinotecan en una dosis inicial de 150 mg / m (2), pero muchas reducciones de la dosis requerida o retraso en el tratamiento en los ciclos posteriores. UMIN número de ensayos clínicos de registro: UMIN000000618.