Azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of remission in Crohn's disease

Los resultados de ensayos clínicos controlados que investigan la eficacia de la azatioprina y la 6-mercaptopurina para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa han sido conflictivos y controvertidos. Se realizó un metanálisis actualizado para evaluar la efectividad de estos fármacos para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn activa.

OBJETIVOS:

El objetivo primario fue determinar la eficacia y seguridad de la azatioprina y la 6-mercaptopurina para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn activa. Métodos de búsqueda: Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE y Cochrane Library desde el inicio hasta el 30 de octubre de 2015. También se realizaron búsquedas de artículos de revisión y actas de conferencias para identificar estudios adicionales. Criterios de selección Se seleccionaron para la inclusión los ensayos controlados aleatorios (ECA) de azatioprina oral o 6-mercaptopurina comparados con placebo o terapia activa que incluían pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa. Recopilación y análisis de datos: Los datos fueron extraídos por dos observadores independientes basados ​​en el principio de intención de tratar (intention-to-treat). Los resultados de interés incluyeron: remisión clínica, mejoría clínica, mejoría o curación de la fístula, ahorro de esteroides, eventos adversos, retiros debido a eventos adversos y eventos adversos graves. Se calculó el riesgo relativo combinado (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) para cada resultado. La calidad metodológica de los estudios incluidos se evaluó mediante la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo. La calidad general de la evidencia que apoya cada resultado se evaluó utilizando los criterios GRADE. Se identificaron 13 ECAs (n = 1211 pacientes) de terapia con azatioprina y 6-mercaptopurina en pacientes adultos: nueve comparadores placebo incluidos y seis comparadores activos. La mayoría de los estudios incluidos se clasificaron como de bajo riesgo de sesgo. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de remisión clínica entre la azatioprina o la 6-mercaptopurina y el placebo. El 48% (95/197) de los pacientes que recibieron antimetabolitos alcanzaron la remisión en comparación con el 37% (68/183) de los pacientes tratados con placebo (5 estudios, 380 pacientes, RR 1,23, IC del 95%: 0,97 a 1,55). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de mejoría clínica entre la azatioprina o la 6-mercaptopurina y el placebo. Cuarenta y ocho por ciento (107/225) de los pacientes que recibieron antimetabolitos lograron mejoría o remisión clínica en comparación con el 36% (75/209) de los pacientes tratados con placebo (8 estudios, 434 pacientes; RR 1,26, IC del 95%: 0,98 a 1,62). Hubo una diferencia estadísticamente significativa en el ahorro de esteroides (definida como dosis de prednisona <10 mg / día mientras se mantenía la remisión) entre la azatioprina y el placebo. El sesenta y cuatro por ciento (47/163) de los pacientes con azatioprina fueron capaces de reducir su dosis de prednisona a <10 mg / día en comparación con el 46% (32/70) de los pacientes tratados con placebo (RR 1,34, IC del 95%: 1,02 a 1,77). Los análisis de GRADE calificaron la calidad general de la evidencia para los resultados clínicos de remisión, mejoría clínica y ahorro de esteroides como moderada debido a datos escasos. No hubo diferencias estadísticamente significativas en los retiros debido a eventos adversos o eventos adversos graves entre los antimetabolitos y el placebo. Diez por ciento de los pacientes del grupo antimetabolito se retiraron debido a los eventos adversos, en comparación con el 5% de los pacientes tratados con placebo (8 estudios, 510 pacientes, RR 1,70, IC del 95%: 0,94 a 3,08). Se reportaron eventos adversos graves en el 14% de los pacientes que recibieron azatioprina en comparación con el 4% de los pacientes tratados con placebo (2 estudios, 216 pacientes, RR 2,57, IC del 95%: 0,92 a 7,13). Los eventos adversos más comunes reportados en los estudios controlados con placebo incluyeron: reacciones alérgicas. Leucopenia, pancreatitis y náuseas. La azatioprina fue significativamente inferior al infliximab para la inducción de la remisión clínica libre de esteroides. El 30% (51/170) de los pacientes con azatioprina alcanzaron la remisión libre de esteroides en comparación con el 44% (75/169) de los pacientes con infliximab (1 estudio, 339 pacientes, RR 0,68, IC del 95%: 0,51 a 0,90). La combinación de azatioprina e infliximab fue significativamente superior al infliximab solo para la inducción de remisión clínica libre de esteroides. El 60% (116/194) de los pacientes del grupo combinado azatioprina e infliximab lograron una remisión libre de esteroides en comparación con el 48% (91/189) de los pacientes con infliximab (2 estudios, 383 pacientes, RR 1,23, IC del 95%: 1,02 a 1,47 ). El tratamiento con azatioprina o 6-mercaptopurina no fue mejor en la inducción de la remisión clínica libre de esteroides en comparación con metotrexato (RR 1,13, IC del 95%: 0,85 a 1,49) y 5-aminosalicilato o sulfasalazina (RR 1,24; IC del 95%: 0,80 a 1,91). No hubo diferencias estadísticamente significativas en los retiros debido a eventos adversos entre azatioprina o 6-mercaptopurina y metotrexato (RR 0,78, IC del 95%: 0,23 a 2,71); Entre azatioprina o 6-mercaptopurina y 5-aminosalicilato o sulfasalazina (RR 0,98, IC del 95%: 0,38 a 2,54); Entre azatioprina e infliximab (RR 1,47, IC del 95%: 0,96 a 2.23); O entre la combinación de azatioprina e infliximab e infliximab (RR 1,16, IC del 95%: 0,75 a 1,80). Los eventos adversos comunes en los ensayos comparadores activos incluyeron náuseas, dolor abdominal, pirexia y dolor de cabeza. La azatioprina y la 6-mercaptopurina no ofrecen ninguna ventaja sobre el placebo para la inducción de remisión o mejoría clínica en la enfermedad de Crohn activa. El tratamiento con antimetaboilte puede permitir a los pacientes reducir el consumo de esteroides. Los eventos adversos fueron más frecuentes en pacientes que recibieron antimetabolitos, aunque las diferencias con placebo no fueron estadísticamente significativas. El tratamiento con azatioprina es inferior al infliximab para la inducción de la remisión libre de esteroides. Sin embargo, la combinación de azatioprina e infliximab fue superior al infliximab solo para la inducción de remisión libre de esteroides.