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Estudio primario

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Asociación entre la concentración de tacrolimus y polimorfismos genéticos de CYP3A5 y ABCB1 durante la primera etapa después del trasplante de hígado en una población iraní.

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Revista Experimental and clinical transplantation : official journal of the Middle East Society for Organ Transplantation
Año 2012
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OBJETIVOS: El tacrolimus se utiliza ampliamente como un fármaco inmunosupresor en pacientes con trasplante de hígado con un rango terapéutico estrecho y la farmacocinética individualizados variables. Tacrolimus es un sustrato del citocromo P-450 enzima 3A y el transportador de drogas, P-glicoproteína. Material y métodos: Se determinaron las frecuencias genotípicas de citocromo P-4503A5 (rs776746), y ABCB1 (rs1045642), polimorfismos de nucleótido único en una población de 100 pacientes con trasplante hepático iraníes, e investigaron la influencia de los polimorfismos de nucleótido único mencionadas en las concentraciones de tacrolimus. A los 7 y 30 días después del trasplante, se determinaron las dosis de tacrolimus concentraciones ajustadas de la dosis (concentración de relación / dosis) (mg / kg / d), los niveles mínimos en sangre (T0), y. Reacción en cadena de la polimerasa, seguido por análisis de los fragmentos de restricción polimorfismo de la longitud, se utilizó para la determinación del genotipo del citocromo P-4503A5 * 3 [6986A> G], así como ABCB1 [3435C> T]. RESULTADOS: El noventa y cinco por ciento de la población mostraron una citocromo P-4503A5 * 3 / * 3 genotipo. ABCB13435TT genotipo se observó en 33 casos (33%); mientras que 51 casos (51%) llevó a 3435CT, y 16 casos (16%) realizadas 3435CC. Con respecto a la ABCB1 y el citocromo P-4503A5, mostraron ninguna influencia sobre los requisitos de dosificación de tacrolimus en 1 semana o 1 mes después del trasplante. No se encontró asociación de cualquier variante genética con la tasa de rechazo agudo. CONCLUSIONES: Por último, como el genotipo de los donantes de hígado influye en la farmacocinética de tacrolimus con respecto a la expresión de citocromo P-4503A5, mucho más que el genotipo del receptor; por lo tanto, se debe considerar antes de recomendar cualquier tratamiento inmunosupresor personal basada en farmacogenética.

Estudio primario

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Las interacciones de la edad, la genética y la gravedad de la enfermedad en los requisitos de dosificación tacrolimus después de riñón pediátrico y el trasplante de hígado.

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Revista European journal of clinical pharmacology
Año 2011
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OBJETIVO: En los niños, los datos sobre el impacto combinado de la edad, el genotipo y gravedad de la enfermedad en tacrolimus (TAC) disposición son escasos. El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de estas covariables sobre los requisitos de dosis de tacrolimus en el período inmediatamente posterior al trasplante en receptores de riñón y de hígado infantiles. MÉTODOS: Los datos se recogieron de forma retrospectiva que describe la disposición tacrolimus, edad, CYP3A5 y el genotipo ABCB1, y el riesgo pediátrico de puntuaciones (PRISM) de mortalidad de hasta 14 días después del trasplante en niños que reciben trasplantes de hígado y renales. Dosificación TAC inicial fue igual en todos los pacientes y se ajusta con la monitorización terapéutica. Se determinó la relación entre covariables y disposición tacrolimus. RESULTADOS: Cuarenta y ocho receptores de riñón y 42 de trasplante hepático (edades medianas de 11,5 y 1,5 años, rangos de 1,5 a 17,7 y 0,05 a 14,8 años, respectivamente) recibieron TAC post-trasplante. En ambos grupos de trasplante, los niños más pequeños (<5 años) necesitan dosis más altas de TAC que los niños mayores [renales: 0,15 (0,07 a 0,35) frente a 0,09 (0,02-0,20) mg / kg / 12 h, p = 0,046, hígado: 0.12 ( 0,04 hasta 0,32) frente a 0,09 (0,01-0,18) mg / kg / 12 h, p = 0,038]. En el riñón, pero no los trasplantes de hígado, expresores CYP3A5 necesitan dosis TAC significativamente más altos que nonexpressors [0,15 (0,07-0,20) vs. 0,09 (0,02-0,35) mg / kg / 12h, P = 0,001]. En estos pacientes, la edad y el genotipo CYP3A5 se asociaron independientemente con TAC requisito de dosificación. En el hígado, pero no los pacientes de trasplante de riñón, ABCB1 homocigotos portadores de haplotipos TTT necesarias dosis más altas que los no portadores de TAC [0,26 (0,15-0,32) vs. 0,11 (0,01-0,25) mg / kg / 12 h, p = 0,013]. Conclusión: el genotipo CYP3A5 puede explicar la variación en la disposición tacrolimus temprano después del trasplante en receptores renales pediátricos, independientemente de la variación relacionada con la edad. En contraste, en los receptores hepáticos pediátricos, la variación en la disposición tacrolimus parece estar relacionado con la edad y el genotipo ABCB1. Estos resultados ilustran la importancia de la interacción entre la edad, el genotipo y trasplante de órganos en la disposición tacrolimus.

Estudio primario

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Influencia de CYP3A5 y de genes ABCB1 polimorfismos y otros factores en la dosificación tacrolimus en pacientes hepáticos y trasplante renal de raza blanca.

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Revista International journal of molecular medicine
Año 2011
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Tacrolimus es un sustrato del citocromo P4503A enzimas (CYP3A), así como de la ABCB1 transportador de drogas. Hemos investigado la posible influencia de CYP3A5 y ABCB1 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) y otros factores (por ejemplo, albúmina, hematocrito y esteroides) en los niveles sanguíneos de tacrolimus obtenidos en una población de raza caucásica hígado (n = 51) y el riñón (n = 50) los receptores de trasplante. En 1, 3 y 6 meses después del trasplante, se registraron las dosis de tacrolimus (mg / kg / día) y los niveles mínimos en sangre (C0) y se calculó la dosis tacrolimus ajustada al peso (mg / kg / día). Se utilizó la reacción en cadena de la polimerasa seguido de análisis de los fragmentos de restricción polimorfismo de la longitud para el genotipado CYP3A5 * 1 y * 3 [6986A> G], así como ABCB1 en los exones 21 [2677G> T / A] y 26 [3435C> T], tanto en trasplante de hígado donantes y receptores y en los receptores de trasplante de riñón. De los 152 sujetos estudiados, el 84,9% mostró un CYP3A5 * 3 / * 3 genotipo. La frecuencia total de la variante alélica * 3 fue del 93%. Para el G2677T / A y C3435T polimorfismos el total de frecuencias de las variantes alélicas T / A y T eran 44,7 y 46,7%, respectivamente. En 1, 3 y 6 meses después del trasplante los niveles C0 ajustado de dosis fueron significativamente inferiores en los pacientes con una copia del alelo * 1 en comparación con los homocigotos para el alelo * 3. En el caso de los pacientes con trasplante de hígado los requerimientos de dosis de tacrolimus fueron predominantemente influenciados por los polimorfismos del gen CYP3A5 en los donantes. Con respecto a la SNPs ABCB1, en general no muestran ninguna influencia apreciable sobre los requisitos de dosificación tacrolimus; Sin embargo, los receptores de trasplante de riñón que llevan el 2677T / A alelo requieren dosis de tacrolimus significativamente mayor diarias que los sujetos homocigotos para el alelo de tipo salvaje. Identificación de polimorfismos de nucleótido único CYP3A5 antes del trasplante podría contribuir a evaluar la dosis inicial apropiada de tacrolimus en los pacientes.

Estudio primario

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Asociación de SNPs del gen MDR1 y haplotipos con los requerimientos de la dosis de tacrolimus en receptores de trasplante hepático Han chinos.

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Autores Yu X , Xie H , Wei B , Zhang M , Wang W , Wu J , Yan S , Zheng S , Zhou L
Revista PloS one
Año 2011
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ANTECEDENTES: Este trabajo pretende evaluar la asociación entre las relaciones C / D (concentración plasmática de tacrolimus dividido por dosis diaria de tacrolimus por peso corporal) de tacrolimus y los haplotipos del gen MDR1 combinado por C1236T (rs1128503), G2677A / T (rs2032582 ) y C3435T (rs1045642), y para determinar mejor el significado funcional de haplotipos en la farmacocinética clínica de tacrolimus oral en receptores de trasplante hepático Han chinos. Metodología / Principales conclusiones: Las concentraciones en sangre de tacrolimus se registraron continuamente durante un mes después de la administración inicial, y el ADN de sangre periférica de un total de 62 receptores de trasplante hepático se extrajo. Genotipado de C1236T, se realizó G2677A / T y C3435T, y la frecuencia de SNP, Hardy-Weinberg, desequilibrio de ligamiento, haplotipos y análisis de múltiples pruebas se lograron por PLINK software. Relaciones C / D de diferentes grupos de SNP o haplotipo grupos fueron comparados, con un valor de p <0.05 considerado estadísticamente significativo. Los estudios de ligamiento revelaron que C1236T, G2677A / T y C3435T están asociados genéticamente entre sí. Los pacientes portadores del haplotipo TT combinado por C1236T y G2677A / T, y una T / T homocigotos adicional en cualquiera de las posiciones requerirían mayores dosis de tacrolimus. Relaciones C / D de tacrolimus de los receptores de trasplante de hígado variaron significativamente entre los diferentes grupos de haplotipos del gen MDR1. Conclusiones: Nuestros estudios sugieren que el polimorfismo genético podría ser utilizado como un marcador molecular valiosa para la predicción de los coeficientes C / D de tacrolimus de receptores de trasplante de hígado.

Estudio primario

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El efecto de la CYP3A5 y polimorfismos de nucleótido único ABCB1 en requerimientos de dosis de tacrolimus en pacientes con trasplante hepático caucásicas.

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Revista Annals of transplantation : quarterly of the Polish Transplantation Society
Año 2009
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ANTECEDENTES: El tacrolimus es un sustrato del citocromo P-450 (CYP) enzima 3A y del ABCB1 transportador de drogas. Hemos investigado los efectos de la posible CYP3A5 relevante y ABCB1 polimorfismos de nucleótido único (SNP) presentes en los donantes y los receptores sobre los niveles de tacrolimus en sangre obtenidos en una población de 32 pacientes con trasplante hepático caucásicas. MATERIAL / MÉTODOS: En 1, 3 y 6 meses después del trasplante, las dosis de tacrolimus (mg / kg / día) y los niveles mínimos en sangre (C (0)) se determinaron. Se utilizó la reacción en cadena de la polimerasa seguido de análisis de los fragmentos de restricción polimorfismo de la longitud de CYP3A5 * 3 genotipado [6986A> G], así como ABCB1 en los exones 21 [2677G> T] y 26 [3435C> T]. RESULTADOS: 87,5% de la población mostraron una CYP3A5 * 3 / * 3 genotipo. Para el ABCB1 SNPs, en el caso de 3435C> T la frecuencia total observada para la variante alélica fue del 50%. Para el 2677G> T, la frecuencia total de la variante alélica fue del 12,5%, menor que en otras poblaciones caucásicas y sin ninguna vinculación significativa con 3435C> T. A los 3 y 6 meses después del trasplante, los requerimientos de dosis de tacrolimus fueron significativamente mayores en los pacientes que recibieron un hígado con una copia del alelo * 1 en comparación con los homocigotos para el alelo * 3 (0,111 +/- 0,057 vs. 0,057 +/- 0,030 [ P <0,05] en 3 meses y 0,086 +/- 0,051 vs. 0,044 +/- 0,025 [p <0,05] a los 6 meses). Para los genotipos de los destinatarios, la presencia de al menos un * 1 copia tendía, aunque no estadísticamente significativa, al aumentar las dosis de tacrolimus. Con respecto a la SNPs ABCB1, que no mostraron ninguna influencia sobre los requisitos de dosificación tacrolimus. Conclusiones: el análisis farmacogenético de CYP3A5 en el donante podría contribuir a determinar la dosis inicial apropiada de tacrolimus en pacientes con trasplante de hígado.

Estudio primario

No clasificado

Efecto de la 3435C ABCB1> T polimorfismo en las concentraciones de tacrolimus y requisitos de dosificación en los receptores de trasplante de hígado.

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Revista American journal of health-system pharmacy : AJHP : official journal of the American Society of Health-System Pharmacists
Año 2009
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Se estudió el efecto de ABCB1 3435C> T en las concentraciones de tacrolimus en receptores de trasplante hepático: FINALIDAD. Tacrolimus es un sustrato de la glicoproteína P, el producto del gen ABCB1. Para determinar si el 3435C polimorfismo de un solo nucleótido ABCB1 (SNP)> T se asoció con la variación en la concentración de tacrolimus: relación de dosis (C: D) en receptores de trasplante de hígado 42 largo de tres meses después del trasplante. MÉTODOS: Cuarenta y dos pacientes caucásicos que se sometieron a un trasplante hepático ortotópico de donantes cadavéricos recibieron un régimen inmunosupresor básico que contiene tacrolimus y corticosteroides; micofenolato mofetilo se añadió en 18 casos. El SNP 3435C> T en el exón 26 fue investigado por digestión con enzimas de restricción MboI, lo que lleva a la identificación de la condición de CC, TT, o CT en el nucleótido 3435. Los resultados obtenidos para los tres genotipos se compararon para cada uno de tres valores: dosis diaria ajustada al peso tacrolimus, la concentración de tacrolimus en la sangre, y C: D. RESULTADOS: El genotipo de tipo salvaje (3435CC) se observó en 10 pacientes (24%); 23 pacientes (55%) fueron heterocigotos (3435CT) y 9 pacientes (21%) eran homocigotos para la mutación (3435TT). De uno a tres días después de un trasplante de hígado, la media +/- SD C: D fue significativamente mayor en los sujetos homocigotos para la mutación en comparación con los sujetos con el alelo de tipo salvaje (236 +/- 119 ng kg / ml mg frente a 104.. .. +/- 74 ng kg / ml mg, respectivamente; p = 0,0167). Los sujetos con el alelo heterocigoto tenían una media +/- SD intermedia C: D (131 +/- 108 ng kg / ml mg..). Uno o tres meses después del trasplante, no hubo diferencia significativa en el tacrolimus C: D fue evidente entre los tres grupos. CONCLUSIÓN: El 3435C ABCB1> T polimorfismo influyó en el tacrolimus C: D en los primeros días después del trasplante hepático.

Estudio primario

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Impacto de la multirresistencia 1 polimorfismo del gen de la dosis de tacrolimus y la relación concentración-a dosis en los receptores de trasplante de hígado chinos.

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Autores Jin J , Wu LH , Wang WL , Yu SF , Yan S , Zheng SS
Revista Zhonghua yi xue yi chuan xue za zhi = Zhonghua yixue yichuanxue zazhi = Chinese journal of medical genetics
Año 2005
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OBJETIVO: Investigar si el polimorfismo de multirresistencia 1 gen (MDR1) en los donantes y los receptores de trasplante de hígado se correlacionó con la variación interindividual en el requisito dosis de tacrolimus y la relación concentración-a-dosis. MÉTODOS: La ocurrencia de MDR1 3435 (C -> T) polimorfismo se investigó mediante reacción en cadena de la polimerasa seguida de análisis de fragmentos de restricción polimorfismo de longitud en 50 receptores de trasplante de hígado y sus donantes correspondientes. Dosis (mg / kg de peso corporal) y los niveles valle en dosis ajustadas (ng / ml por mg / kg de peso corporal) se compararon en función del estado alélico para MDR1. RESULTADOS: La MDR1 genotipo CC se observó en 23 sujetos (23%), mientras que 64 (64%) eran CT y 13 (13%) eran TT. Dosis de tacrolimus necesarios para alcanzar las concentraciones sanguíneas de destino fueron mayores en los pacientes con genotipo CC MDR1 que en los pacientes de genotipo CT o TT, y los niveles valle ajustado de dosis fueron menores. No se encontraron diferencias significativas en las dosis de tacrolimus o concentraciones mínimas dosis ajustada de acuerdo con MDR1 genotipo del donante. CONCLUSIÓN: requerimiento de la dosis y niveles valle de tacrolimus en dosis ajustadas se correlacionaron con MDR1 3435 (C -> T) polimorfismo, y MDR1 3435 (C -> T) análisis de polimorfismo es útil para individualizar la administración de tacrolimus.

Estudio primario

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CYP3A5 * 1 portadoras de injerto hepático reduce la relación dosis / concentración oral de tacrolimus en receptores de trasplante de donante vivo de hígado.

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Revista Pharmacogenetics
Año 2004
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OBJETIVOS: El tacrolimus se utiliza ampliamente para el tratamiento inmunosupresor después de un trasplante de órganos, pero su farmacocinética muestra tan gran variación interindividual que el control de su concentración en la sangre es difícil. Hemos informado anteriormente de que un P-glicoproteína intestinal (MDR1) contribuye a esta variación como una barrera de absorción, pero el papel del metabolismo hepático no es clara. MÉTODOS: En este estudio, se han evaluado los genotipos de MDR1 y citocromo P450 (CYP) 3A en donante y el receptor, y la influencia de los polimorfismos en la expresión del ARNm y la concentración de tacrolimus / dosis (C / D) en los receptores de salón El trasplante de hígado de donante (THDV). RESULTADOS: El nivel de expresión de MDR1 y la relación / D tacrolimus C no se vieron afectados por cualquiera de MDR1 C3435T o G2677T / A. El genotipo CYP3A4 * 1B no fue detectado, pero el CYP3A5 * 3 genotipo tenido una frecuencia alélica del 76,3%. El nivel de ARNm de CYP3A5 se redujo significativamente por el * 3 / * 3 genotipo, y la relación de tacrolimus C / D se redujo en receptores de injertadas con la realización parcial del hígado CYP3A5 * 1 / * 1 genotipo. Un análisis de la combinación de nivel de MDR1 intestinal y CYP3A5 hepática genotipo reveló que la relación A / D tacrolimus C fue menor en el grupo con mayores niveles de MDR1 independientemente del genotipo CYP3A5 durante la semana postoperatoria 1. CONCLUSIONES: Estos resultados indican que en los receptores de THDV, la farmacocinética de tacrolimus es influenciado por el flujo a través de la glicoproteína P en el intestino durante la primera semana; Después de eso, es sobre todo el metabolismo hepático que contribuye a la excreción de tacrolimus, y portadores de la CYP3A5 * 1 / * 1 genotipo requiere una alta dosis de tacrolimus para alcanzar la concentración objetivo.

Estudio primario

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Polimorfismo C3435T en el gen MDR1 afecta el nivel de expresión de los enterocitos de CYP3A4 en lugar de Pgp en los receptores de trasplante de donante vivo de hígado.

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Revista Pharmacogenetics
Año 2002
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La biodisponibilidad de fármacos no relacionados estructuralmente está limitada por secreción activa a través de la gen de resistencia a múltiples fármacos (MDR1) producto P-glicoproteína (Pgp) a partir de los enterocitos en el lumen así como el metabolismo intestinal por el citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4). En el presente estudio, hemos analizado si el polimorfismo genético del MDR1 tuvo alguna influencia en los niveles de expresión intestinal de Pgp y CYP3A4 y el coeficiente de concentración de tacrolimus / dosis durante los primeros días del postoperatorio en los receptores de trasplante hepático de donante vivo (THDV). Ensayos de genotipado se llevaron a cabo para los principales 10 polimorfismos en el gen MDR1 por el método de reacción de restricción de polimorfismo de longitud de cadena de la polimerasa de la enzima. Las frecuencias alélicas de variaciones en cinco posiciones fueron casi comparables con los de los antiguos estudios en los caucásicos y japoneses, pero no hubo variación en los otros cinco posiciones. Aunque no hay polimorfismo correlacionado con la expresión intestinal de MDR1 ARNm o la relación de concentración de tacrolimus / dosis en los receptores THDV, el polimorfismo C3435T afectada significativamente el nivel de expresión de CYP3A4 intestinal mRNA de la siguiente manera; 3435C / C> 3435C / T (P <0,05 vs. 3435C / C)> 3435T / T (P <0,01 vs. 3435C / C). Por lo tanto, los polimorfismos identificados incluyendo C3435T en el gen MDR1 se ha indicado que no tiene influencia en el nivel de expresión de Pgp intestinal o de la relación de concentración de tacrolimus / dosis en los receptores de THDV. Por otra parte, se sugirió el polimorfismo C3435T de MDR1 se correlaciona con la expresión de los enterocitos de CYP3A4 en lugar de Pgp que une la variación genética en el gen CYP3A4 desconocido.