Assessment of tumor necrosis factor alpha blockade as an intervention to improve tolerability of dose-intensive chemotherapy in cancer patients.

OBJETIVO:

Mantener la intensidad de la dosis con agentes quimioterapéuticos se ve obstaculizada por una serie de efectos adversos como astenia / fatiga. El factor de necrosis tumoral (TNF) es una de las citoquinas responsables de la fatiga y la caquexia asociada con enfermedades malignas. Se utilizaron etanercept (TNF-receptor señuelo) para mantener la intensidad de la dosis de docetaxel semanal.

PACIENTES Y MÉTODOS:

En un principio, 12 pacientes con neoplasias malignas avanzadas fueron asignados al azar a cualquiera de docetaxel 43 mg/m2 por semana solos (grupo A) o la dosis de docetaxel mismo más etanercept 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana (cohorte B). Posteriormente, las dosis más altas de docetaxel en combinación con etanercept fueron evaluadas. Farmacocinética (PK), el factor nuclear kappa B (NF-kappaB) la activación, y los niveles de citocinas intracelulares se midieron. Los pacientes completaron cuestionarios semanales cuantificar astenia / fatiga.

RESULTADOS:

Veintinueve de 36 dosis de docetaxel previstos durante el primer ciclo se entregaron en la cohorte A, y 35 de las 36 dosis se entregaron en la cohorte B (p = 0,055). Tres pacientes recibieron ciclos de la cohorte B adicionales en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad grave, mientras que ninguno de los pacientes de la cohorte A recibieron ciclos adicionales. La escalada de docetaxel 52 mg/m2 semanal con etanercept dio lugar a la neutropenia, no se fatiga, como el efecto adverso limitante, y la adición de filgrastim permite el mantenimiento de la intensidad de la dosis en pacientes adicionales. Los pacientes seleccionados al azar para recibir etanercept / docetaxel auto-reportaron menos fatiga (P <.001), y PK docetaxel no muestran ninguna influencia relevante de etanercept. La activación de NF-kappaB y la expresión aumentada de TNF-alfa se asoció con incrementos en la dosis de docetaxel. La actividad antitumoral fue observado exclusivamente en los pacientes tratados con etanercept.

CONCLUSIÓN:

La adición de etanercept es seguro y no tuvo ningún impacto sobre las concentraciones de docetaxel. La mejora significativa en la tolerancia y la tendencia hacia la preservación de la intensidad de dosis sugiere una mayor exploración de bloqueo de TNF como un adyuvante a las terapias del cáncer.