<b>Importance: </b>The optimal duration of anticoagulation after a first episode of unprovoked pulmonary embolism is uncertain.<b>OBJECTIVES: </b>To determine the benefits and harms of an additional 18-month treatment with warfarin vs placebo, after an initial 6-month nonrandomized treatment period on a vitamin K antagonist.<b>Design, Setting, and Participants: </b>Randomized, double-blind trial (treatment period, 18 months; median follow-up, 24 months); 371 adult patients who had experienced a first episode of symptomatic unprovoked pulmonary embolism (ie, with no major risk factor for thrombosis) and had been treated initially for 6 uninterrupted months with a vitamin K antagonist were randomized and followed up between July 2007 and September 2014 in 14 French centers.<b>INTERVENTIONS: </b>Warfarin or placebo for 18 months.<b>Main Outcomes and Measures: </b>The primary outcome was the composite of recurrent venous thromboembolism or major bleeding at 18 months after randomization. Secondary outcomes were the composite at 42 months (treatment period plus 24-month follow-up), as well as each component of the composite, and death unrelated to pulmonary embolism or major bleeding, at 18 and 42 months.<b>RESULTS: </b>After randomization, 4 patients were lost to follow-up, all after month 18, and 1 withdrew due to an adverse event. During the 18-month treatment period, the primary outcome occurred in 6 of 184 patients (3.3%) in the warfarin group and in 25 of 187 (13.5%) in the placebo group (hazard ratio [HR], 0.22; 95% CI, 0.09-0.55; P = .001). Recurrent venous thromboembolism occurred in 3 patients in the warfarin group and 25 patients in the placebo group (HR, 0.15; 95% CI, 0.05-0.43); major bleeding occurred in 4 patients in the warfarin group and in 1 patient in the placebo group (HR, 3.96; 95% CI, 0.44 to 35.89). During the 42-month entire study period (including the study treatment and follow-up periods), the composite outcome occurred in 33 patients (20.8%) in the warfarin group and in 42 (24.0%) in the placebo group (HR, 0.75; 95% CI, 0.47-1.18). Rates of recurrent venous thromboembolism, major bleeding, and unrelated death did not differ between groups.<b>Conclusions and Relevance: </b>Among patients with a first episode of unprovoked pulmonary embolism who received 6 months of anticoagulant treatment, an additional 18 months of treatment with warfarin reduced the composite outcome of recurrent venous thrombosis and major bleeding compared with placebo. However, benefit was not maintained after discontinuation of anticoagulation therapy.<b>Trial Registration: </b>clinicaltrials.gov Identifier: NCT00740883.
CONTEXTE: L'apixaban, un inhibiteur oral du facteur Xa qui peuvent être administrés selon un schéma simple, à dose fixe, peut être une option pour le traitement prolongé de la thromboembolie veineuse.
Méthodes: Dans cette étude randomisée, en double aveugle, nous avons comparé deux doses de apixaban (2,5 mg et 5 mg, deux fois par jour) à un placebo chez des patients présentant la maladie thromboembolique veineuse qui avaient terminé 6 à 12 mois de traitement anticoagulant et pour lesquels il était clinique équilibre quant à la poursuite ou l'arrêt du traitement anticoagulant. Les médicaments de l'étude ont été administrés pendant 12 mois.
Résultats: Un total de 2486 patients ont subi la randomisation, dont 2482 ont été inclus dans l'analyse en intention de traiter. Thromboembolie veineuse symptomatique récurrente ou la mort de thromboembolie veineuse ont eu lieu dans 73 des 829 patients (8,8%) qui recevaient un placebo, par rapport à 14 des 840 patients (1,7%) qui recevaient 2,5 mg d'apixaban (une différence de 7,2 pourcentage points, intervalle de confiance à 95% [IC]: 5,0 à 9,3) et 14 des 813 patients (1,7%) qui recevaient 5 mg d'apixaban (une différence de 7,0 points de pourcentage; CI, 04.09 à 09.01 95%) (P < 0,001 pour les deux comparaisons). Les taux de saignements majeurs étaient de 0,5% dans le groupe placebo, 0,2% dans le groupe apixaban 2,5 mg et de 0,1% dans le groupe apixaban 5 mg. Les taux de saignements de nonmajor cliniquement pertinente de 2,3% dans le groupe placebo, 3,0% dans le groupe apixaban 2,5 mg et de 4,2% dans le groupe apixaban 5 mg. Le taux de décès toutes causes confondues était de 1,7% dans le groupe placebo, contre 0,8% dans la 2.5 mg groupe apixaban et de 0,5% dans le groupe apixaban 5 mg.
CONCLUSIONS: anticoagulation prolongée avec l'apixaban à une dose de traitement (5 mg) ou une dose thromboprophylactique (2,5 mg) réduit le risque de thromboembolie veineuse récurrente, sans augmenter le taux de saignements majeurs. (Financé par Bristol-Myers Squibb et Pfizer; AMPLIFY-EXT nombre ClinicalTrials.gov, NCT00633893.).
CONTEXTE: Le dabigatran, qui est administré à une dose fixe et ne nécessite pas de surveillance en laboratoire, peut convenir pour un traitement prolongé de la maladie thromboembolique veineuse.
MÉTHODES: Lors de deux essais randomisés en double aveugle, nous avons comparé le dabigatran à la dose de 150 mg deux fois par jour avec de la warfarine (étude du contrôle actif) ou placebo (placebo contrôle) chez les patients atteints thromboembolie veineuse qui avaient terminé au moins 3 premiers mois du traitement.
RÉSULTATS: Dans l'étude du contrôle actif, la thromboembolie veineuse récurrente s'est produite dans 26 de 1430 patients dans le groupe dabigatran (1,8%) et 18 de 1426 patients dans le groupe warfarine (1,3%) (rapport de risque avec le dabigatran, 1,44; 95% intervalle [IC], 0,78 à 2,64, p = 0,01 pour la non infériorité). Le saignement majeur est survenu chez 13 patients dans le groupe dabigatran (0,9%) et 25 patients dans le groupe warfarine (1,8%) (Hazard ratio 0,52, IC, 0,27 95% à 1,02). Saignements majeurs ou cliniquement pertinents était moins fréquente avec le dabigatran (hazard ratio 0,54, IC 95%, 0,41 à 0,71). Les syndromes coronariens aigus sont survenus chez 13 patients dans le groupe dabigatran (0,9%) et 3 patients dans le groupe warfarine (0,2%) (P = 0,02). Dans l'étude placebo-contrôle, la thromboembolie veineuse récurrente s'est produite dans 3 681 patients dans le groupe dabigatran (0,4%) et 37 des 662 patients dans le groupe placebo (5,6%) (hazard ratio 0,08, IC 95%, 0,02 à 0,25 P <0,001). Les saignements majeurs sont survenues chez 2 patients dans le groupe dabigatran (0,3%) et 0 patients dans le groupe placebo. Saignements majeurs ou cliniquement pertinente est survenu chez 36 patients dans le groupe dabigatran (5,3%) et 12 patients dans le groupe placebo (1,8%) (hazard ratio 2,92, IC 95%, 1,52 à 5,60). Les syndromes coronariens aigus sont survenus chez 1 patient chacun dans le dabigatran et le groupe placebo.
CONCLUSIONS: Le dabigatran a été efficace dans le traitement prolongé de la maladie thromboembolique veineuse et portait un faible risque de saignement majeur ou cliniquement pertinente que la warfarine mais un risque plus élevé que le placebo. (Financé par Boehringer Ingelheim;. RE-MEDY et numéros ClinicalTrials.gov RE-SONATE, NCT00329238 et NCT00558259, respectivement).
CONTEXTE: Les patients qui ont eu un premier épisode de thrombose veineuse non provoquée ont un risque élevé de récidive après anticoagulants sont abandonnées. L'aspirine peut être efficace pour prévenir une récidive de la maladie thromboembolique veineuse.
MÉTHODES: Nous avons assigné au hasard 822 patients ayant terminé le traitement initial de l'anticoagulant après un premier épisode de thrombose veineuse non provoquée de recevoir l'aspirine, à une dose de 100 mg par jour, ou un placebo pendant 4 ans. Le critère principal était la récurrence de la maladie thromboembolique veineuse.
RÉSULTATS: Au cours d'une période de suivi médiane de 37,2 mois thromboembolie veineuse sont réapparus chez 73 des 411 patients du groupe placebo et chez 57 des 411 attribué à l'aspirine (un taux de 6,5% par an contre 4,8% par an; hazard ratio avec aspirine, 0,74, intervalle de confiance à 95% [IC], 0,52 à 1,05, p = 0,09). L'aspirine réduit le taux des deux résultats composites secondaires pré-spécifiés: le taux de thrombo-embolie veineuse, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou cardiovasculaire décès était réduit de 34% (soit un taux de 8,0% par an avec placebo contre 5,2% par an avec de l'aspirine; rapport de risque avec de l'aspirine, 0,66, IC 95%, 0,48 à 0,92, p = 0,01) et le taux de thrombo-embolie veineuse, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hémorragie majeure ou décès toutes causes confondues a été réduite de 33% (hazard ratio: 0,67 , IC 0,49 à ,91 95%, p = 0,01). Il n'y avait aucune différence entre les groupes significative dans les taux de majeurs ou cliniquement pertinente épisodes de saignement nonmajor (taux de 0,6% par an avec placebo contre 1,1% par an avec de l'aspirine, P = 0,22) ou d'événements indésirables graves.
CONCLUSIONS: Dans cette étude, l'aspirine, par rapport au placebo, n'a pas réduit significativement le taux de récidive de la maladie thromboembolique veineuse, mais a entraîné une réduction significative du taux d'accidents vasculaires majeurs, avec l'amélioration de bénéfice clinique net. Ces résultats corroborent preuve antérieure d'un bénéfice thérapeutique de l'aspirine quand il est administré à des patients après le traitement initial de l'anticoagulant pour un premier épisode de thrombose veineuse provocation. (Financé par Santé nationale et du Conseil de recherches médicales [Australie] et d'autres; Australian New Zealand essais cliniques numéro d'enregistrement, ACTRN12605000004662.).
CONTEXTE: Environ 20% des patients atteints de la maladie thromboembolique veineuse non provoquée ont une récidive dans les 2 ans après l'arrêt du traitement anticoagulant oral. Extension anticoagulation empêche les récidives, mais est associée à une augmentation des saignements. Le bénéfice de l'aspirine pour la prévention de la thromboembolie veineuse récurrente est inconnue.
Méthodes: Dans cette étude multicentrique, initiée par l'enquêteur, étude en double aveugle, les patients avec maladie thromboembolique veineuse première provocation qui avait terminé 6 à 18 mois de traitement par anticoagulants oraux ont été assignés au hasard à l'aspirine, 100 mg par jour, ou un placebo pendant 2 ans, avec la possibilité d'étendre le traitement à l'étude. Le critère principal d'efficacité était récurrence de la maladie thromboembolique veineuse et saignements majeurs était le critère principal de tolérance.
RÉSULTATS: thromboembolie veineuse récidivé dans 28 des 205 patients qui ont reçu de l'aspirine et dans 43 des 197 patients ayant reçu le placebo (6,6% vs 11,2% par an; hazard ratio 0,58, intervalle de confiance à 95% [IC], 0,36 au 0,93 ) (période d'étude médiane de 24,6 mois). Pendant une période médiane de traitement de 23,9 mois, 23 patients prenant de l'aspirine et 39 sous placebo avaient une récidive (5,9% contre 11,0% l'an; hazard ratio 0,55, IC 95%, 0,33 à 0,92). Un patient dans chaque groupe de traitement a eu un épisode hémorragique majeur. Les événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes.
CONCLUSIONS: L'aspirine réduit le risque de récidive lorsqu'il est administré à des patients ayant la maladie thromboembolique veineuse non provoquée qui avaient abandonné le traitement anticoagulant, sans augmentation apparente du risque de saignement majeur. (Financé par l'Université de Pérouse et d'autres;. WARFASA nombre ClinicalTrials.gov, NCT00222677).
CONTEXTE: Le rivaroxaban, un inhibiteur oral du facteur Xa, peut fournir un moyen simple, à dose fixe pour le traitement aigu régime de la thrombose veineuse profonde (TVP) et d'un traitement continu, sans la nécessité d'une surveillance en laboratoire.
MÉTHODES: Nous avons mené une étude ouverte, randomisée, event-driven étude de non-infériorité, que par rapport rivaroxaban par voie orale seule (15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg une fois par jour) avec énoxaparine sous-cutanée suivie d'un antagoniste de la vitamine K (soit la warfarine ou acénocoumarol) pendant 3, 6 ou 12 mois chez les patients en phase aiguë, thrombose veineuse profonde symptomatique. En parallèle, nous avons mené une double-aveugle, randomisée, étude de supériorité event-driven qui a comparé le rivaroxaban seul (20 mg une fois par jour) à un placebo pendant 6 ou 12 mois supplémentaires chez les patients ayant terminé 6 à 12 mois de traitement pour veineux thrombo-embolie. Le critère principal d'efficacité pour les deux études était la thromboembolie veineuse récurrente. Le résultat principal de sécurité était saignements majeurs ou des saignements cliniquement pertinente nonmajor dans l'étude initiale de traitement et les saignements majeurs dans l'étude de la poursuite du traitement-.
RÉSULTATS: L'étude du rivaroxaban pour la TVP aiguë inclus 3449 patients: 1731 rivaroxaban donnée et 1718 énoxaparine donné plus un antagoniste de la vitamine K. Le rivaroxaban a une efficacité non inférieure par rapport à l'issue primaire (36 événements [2,1%], contre 51 événements avec l'énoxaparine, anti-vitamine K [3,0%]; hazard ratio: 0,68; intervalle de confiance 95% [IC]: 0,44 à 1,04; P <0,001). Le résultat principal de sécurité s'est produite chez 8,1% des patients dans chaque groupe. Dans l'étude de la poursuite du traitement, qui comprenait 602 patients dans le groupe rivaroxaban et 594 dans le groupe placebo, le rivaroxaban a eu une efficacité supérieure (8 événements [1,3%], contre 42 avec le placebo [7,1%]; hazard ratio: 0,18; 95 % IC, 0,09 à 0,39, P <0,001). Quatre patients dans le groupe rivaroxaban eu des saignements majeurs non fatals (0,7%), contre aucun dans le groupe placebo (P = 0,11).
CONCLUSIONS: Le rivaroxaban offre une solution simple, un seul médicament approche pour le traitement à court terme et la poursuite de la thrombose veineuse qui peut améliorer le profil bénéfice-risque du traitement anticoagulant. (Financé par Bayer Schering Pharma et Ortho-McNeil;. Numéros ClinicalTrials.gov, NCT00440193 NCT00439725 et).
CONTEXTE: Les patients qui ont un premier épisode de thrombo-embolie veineuse en l'absence de facteurs de risque connus pour la thrombose (thrombose idiopathique) sont souvent traités avec un traitement anticoagulant pendant trois mois. Ces patients peuvent bénéficier d'un traitement plus long, cependant, parce qu'ils semblent avoir un risque accru de récidive après un traitement anticoagulant est arrêté. Méthodes: Dans cette étude en double aveugle, randomisés, nous les patients qui avaient terminé 3 mois de traitement anticoagulant pour un premier épisode de thrombo-embolie veineuse idiopathique pour continuer à recevoir de la warfarine, avec la dose ajustée pour atteindre un ratio international normalisé de 2,0 à 3,0, ou pour recevoir un placebo pendant 24 mois supplémentaires. Notre objectif était de déterminer les effets de la thérapie d'anticoagulant prolongé sur les taux de thrombo-embolie veineuse récidivante symptomatique et des saignements. RÉSULTATS: Une analyse pré-spécifiée intermédiaire de l'efficacité conduit à la résiliation anticipée du procès, après 162 patients ont été inclus et suivis pendant une moyenne de 10 mois. Sur 83 patients affectés de continuer à recevoir soit un placebo, 17 ont un épisode récurrent de la thromboembolie veineuse (27,4 pour cent par année-patient), contre 1 sur 79 patients assignés à recevoir de la warfarine (1,3 pour cent par année-patient, P <0,001) . La warfarine a entraîné une réduction de 95 pour cent du risque de thrombo-embolie veineuse récidivante (intervalle de confiance 95 pour cent, 63 à 99 pour cent). Trois patients affectés au groupe warfarine n'a eu d'hémorragie majeure non mortels (deux ont eu des saignements gastro-intestinaux et une saignements génito-urinaires), par rapport à aucun de ceux qui sont affectés au groupe placebo (3,8 vs 0 pour cent par année-patient, p = 0,09). CONCLUSIONS: Les patients présentant un premier épisode de thrombo-embolie veineuse idiopathique devraient être traités avec des agents anticoagulants pendant plus de trois mois.
Importance: The optimal duration of anticoagulation after a first episode of unprovoked pulmonary embolism is uncertain.
OBJECTIVES:
To determine the benefits and harms of an additional 18-month treatment with warfarin vs placebo, after an initial 6-month nonrandomized treatment period on a vitamin K antagonist.Design, Setting, and Participants: Randomized, double-blind trial (treatment period, 18 months; median follow-up, 24 months); 371 adult patients who had experienced a first episode of symptomatic unprovoked pulmonary embolism (ie, with no major risk factor for thrombosis) and had been treated initially for 6 uninterrupted months with a vitamin K antagonist were randomized and followed up between July 2007 and September 2014 in 14 French centers.
INTERVENTIONS:
Warfarin or placebo for 18 months.Main Outcomes and Measures: The primary outcome was the composite of recurrent venous thromboembolism or major bleeding at 18 months after randomization. Secondary outcomes were the composite at 42 months (treatment period plus 24-month follow-up), as well as each component of the composite, and death unrelated to pulmonary embolism or major bleeding, at 18 and 42 months.
RESULTS:
After randomization, 4 patients were lost to follow-up, all after month 18, and 1 withdrew due to an adverse event. During the 18-month treatment period, the primary outcome occurred in 6 of 184 patients (3.3%) in the warfarin group and in 25 of 187 (13.5%) in the placebo group (hazard ratio [HR], 0.22; 95% CI, 0.09-0.55; P = .001). Recurrent venous thromboembolism occurred in 3 patients in the warfarin group and 25 patients in the placebo group (HR, 0.15; 95% CI, 0.05-0.43); major bleeding occurred in 4 patients in the warfarin group and in 1 patient in the placebo group (HR, 3.96; 95% CI, 0.44 to 35.89). During the 42-month entire study period (including the study treatment and follow-up periods), the composite outcome occurred in 33 patients (20.8%) in the warfarin group and in 42 (24.0%) in the placebo group (HR, 0.75; 95% CI, 0.47-1.18). Rates of recurrent venous thromboembolism, major bleeding, and unrelated death did not differ between groups.Conclusions and Relevance: Among patients with a first episode of unprovoked pulmonary embolism who received 6 months of anticoagulant treatment, an additional 18 months of treatment with warfarin reduced the composite outcome of recurrent venous thrombosis and major bleeding compared with placebo. However, benefit was not maintained after discontinuation of anticoagulation therapy.Trial Registration: clinicaltrials.gov Identifier: NCT00740883.
