Azathioprine for multiple sclerosis

ANTECEDENTES: La azatioprina es el tratamiento inmunosupresor más ampliamente usado en la esclerosis múltiple (EM). También es una alternativa al interferón beta para tratar la EM debido a su menor coste. Las dudas relacionadas con su seguridad, principalmente un posible aumento del riesgo de neoplasias, han limitado su uso. El propósito de esta revisión sistemática fue determinar el equilibrio entre los riesgos y beneficios de la azatioprina en la esclerosis múltiple. OBJETIVOS: Comparar azatioprina versus placebo. Determinar el efecto de la azatioprina sobre las medidas de resultado clínicas serias, es decir, la progresión de la discapacidad y las recaídas en pacientes con esclerosis múltiple. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA: El Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Esclerosis Múltiple (Multiple Sclerosis Group), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL- número 4, 2006), Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR - número 4, 2006), Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE - búsqueda 28.12.06) MEDLINE (PubMed) (1966 hasta diciembre 2006), EMBASE (1980 hasta diciembre 2006). Se realizaron búsquedas manuales en revistas y listas de referencias de artículos pertinentes sobre beneficios y efectos adversos. Los organismos reguladores fueron otras fuentes de información para los efectos adversos. CRITERIOS DE SELECCIÓN: Todos los ensayos controlados aleatorios (ECAs) de grupos paralelos que comparaban el tratamiento con azatioprina de al menos un año de duración con placebo, para pacientes con esclerosis múltiple. También se usaron cohortes, controles de casos, series de casos e informes de casos para evaluar los efectos adversos. RECOPILACIÓN Y ANÁLISIS DE DATOS: Dos autores independientes evaluaron las referencias posiblemente pertinentes y extrajeron todos los datos. RESULTADOS PRINCIPALES: Los cinco ensayos que cumplieron los criterios incluyeron 698 pacientes asignados al azar: se disponía de datos de 499 (71,5%) para el análisis de la frecuencia de recaídas de los pacientes a un año, de 488 (70%) a dos años y de 415 (59,5%) a tres años de seguimiento. La azatioprina redujo el número de pacientes que sufrieron recaídas durante el primer año de tratamiento (reducción del riesgo relativo [RRR] 20%; IC del 95%: 5% a 33%), a dos años (RRR 23%; IC del 95%: 12% a 33%) y tres años (RRR 18%; IC del 95%: 7% a 27%) de seguimiento.Estos resultados fueron coherentes en el análisis de sensibilidad. No había heterogeneidad entre los estudios. Sólo estaban disponibles los datos de tres ensayos pequeños con un total de 87 pacientes, a fin de calcular el número de pacientes que progresaron durante los primeros dos a tres años. Se observó un beneficio estadísticamente significativo (RRR 42%; IC del 95%: 7% a 64%) del tratamiento con azatioprina a tres años de seguimiento; este resultado fue sólido después de los análisis de sensibilidad y no se observó heterogeneidad entre los ensayos. Los trastornos gastrointestinales, la supresión de la médula ósea y la toxicidad hepática fueron mayores en el grupo de azatioprina que en el grupo de placebo; como se había previsto y, mediante monitorización y ajuste de dosis, se trataron fácilmente. Los retiros debido a efectos adversos fueron pocos, principalmente sucedieron durante el primer año de tratamiento con azatioprina y se debieron en su mayoría a intolerancia gastrointestinal (5%). Los datos de los ensayos y de la cohorte y los estudios de casos y controles disponibles en la bibliografía no mostraron un aumento del riesgo de neoplasia debido a la azatioprina. Un posible riesgo a largo plazo de cáncer debido a la azatioprina puede estar relacionado con una duración del tratamiento superior a los diez años y dosis acumuladas por encima de 600 g. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES: La azatioprina es un tratamiento de mantenimiento apropiado para pacientes con esclerosis múltiple que sufren recaídas frecuentes y requieren esteroides. No se deben exceder las dosis acumuladas de 600 g debido a un posible mayor riesgo de neoplasias. Al tener en cuenta el equilibrio entre los riesgos y beneficios, la azatioprina es una alternativa razonable al interferón beta para tratar la esclerosis múltiple. Un próximo paso lógico en futuros ensayos parecería ser la comparación directa de azatioprina e interferón beta. En realidad, no se ha hecho una comparación directa entre estos dos tratamientos ampliamente usados en la esclerosis múltiple.