BACKGROUND: The symptoms and signs of schizophrenia have been linked to high levels of dopamine in specific areas of the brain (limbic system). Antipsychotic drugs block the transmission of dopamine in the brain and reduce the acute symptoms of the disorder. An original version of the current review, published in 2012, examined whether antipsychotic drugs are also effective for relapse prevention. This is the updated version of the aforesaid review.
OBJECTIVES: To review the effects of maintaining antipsychotic drugs for people with schizophrenia compared to withdrawing these agents.
SEARCH METHODS: We searched the Cochrane Schizophrenia Group's Study-Based Register of Trials including the registries of clinical trials (12 November 2008, 10 October 2017, 3 July 2018, 11 September 2019).
SELECTION CRITERIA: We included all randomised trials comparing maintenance treatment with antipsychotic drugs and placebo for people with schizophrenia or schizophrenia-like psychoses.
DATA COLLECTION AND ANALYSIS: We extracted data independently. For dichotomous data we calculated risk ratios (RR) and their 95% confidence intervals (CIs) on an intention-to-treat basis based on a random-effects model. For continuous data, we calculated mean differences (MD) or standardised mean differences (SMD), again based on a random-effects model.
MAIN RESULTS: The review currently includes 75 randomised controlled trials (RCTs) involving 9145 participants comparing antipsychotic medication with placebo. The trials were published from 1959 to 2017 and their size ranged between 14 and 420 participants. In many studies the methods of randomisation, allocation and blinding were poorly reported. However, restricting the analysis to studies at low risk of bias gave similar results. Although this and other potential sources of bias limited the overall quality, the efficacy of antipsychotic drugs for maintenance treatment in schizophrenia was clear. Antipsychotic drugs were more effective than placebo in preventing relapse at seven to 12 months (primary outcome; drug 24% versus placebo 61%, 30 RCTs, n = 4249, RR 0.38, 95% CI 0.32 to 0.45, number needed to treat for an additional beneficial outcome (NNTB) 3, 95% CI 2 to 3; high-certainty evidence). Hospitalisation was also reduced, however, the baseline risk was lower (drug 7% versus placebo 18%, 21 RCTs, n = 3558, RR 0.43, 95% CI 0.32 to 0.57, NNTB 8, 95% CI 6 to 14; high-certainty evidence). More participants in the placebo group than in the antipsychotic drug group left the studies early due to any reason (at seven to 12 months: drug 36% versus placebo 62%, 24 RCTs, n = 3951, RR 0.56, 95% CI 0.48 to 0.65, NNTB 4, 95% CI 3 to 5; high-certainty evidence) and due to inefficacy of treatment (at seven to 12 months: drug 18% versus placebo 46%, 24 RCTs, n = 3951, RR 0.37, 95% CI 0.31 to 0.44, NNTB 3, 95% CI 3 to 4). Quality of life might be better in drug-treated participants (7 RCTs, n = 1573 SMD -0.32, 95% CI to -0.57 to -0.07; low-certainty evidence); probably the same for social functioning (15 RCTs, n = 3588, SMD -0.43, 95% CI -0.53 to -0.34; moderate-certainty evidence). Underpowered data revealed no evidence of a difference between groups for the outcome 'Death due to suicide' (drug 0.04% versus placebo 0.1%, 19 RCTs, n = 4634, RR 0.60, 95% CI 0.12 to 2.97,low-certainty evidence) and for the number of participants in employment (at 9 to 15 months, drug 39% versus placebo 34%, 3 RCTs, n = 593, RR 1.08, 95% CI 0.82 to 1.41, low certainty evidence). Antipsychotic drugs (as a group and irrespective of duration) were associated with more participants experiencing movement disorders (e.g. at least one movement disorder: drug 14% versus placebo 8%, 29 RCTs, n = 5276, RR 1.52, 95% CI 1.25 to 1.85, number needed to treat for an additional harmful outcome (NNTH) 20, 95% CI 14 to 50), sedation (drug 8% versus placebo 5%, 18 RCTs, n = 4078, RR 1.52, 95% CI 1.24 to 1.86, NNTH 50, 95% CI not significant), and weight gain (drug 9% versus placebo 6%, 19 RCTs, n = 4767, RR 1.69, 95% CI 1.21 to 2.35, NNTH 25, 95% CI 20 to 50).
AUTHORS' CONCLUSIONS: For people with schizophrenia, the evidence suggests that maintenance on antipsychotic drugs prevents relapse to a much greater extent than placebo for approximately up to two years of follow-up. This effect must be weighed against the adverse effects of antipsychotic drugs. Future studies should better clarify the long-term morbidity and mortality associated with these drugs.
BACKGROUND: Fluphenazine is one of the first drugs to be classed as an 'antipsychotic' and has been widely available for five decades.
OBJECTIVES: To compare the effects of oral fluphenazine with placebo for the treatment of schizophrenia. To evaluate any available economic studies and value outcome data.
SEARCH METHODS: We searched the Cochrane Schizophrenia Group's Trials Register (23 July 2013, 23 December 2014, 9 November 2016 and 28 December 2017 ) which is based on regular searches of CINAHL, BIOSIS, AMED, EMBASE, PubMed, MEDLINE, PsycINFO, and registries of clinical trials. There is no language, date, document type, or publication status limitations for inclusion of records in the register.
SELECTION CRITERIA: We sought all randomised controlled trials comparing oral fluphenazine with placebo relevant to people with schizophrenia. Primary outcomes of interest were global state and adverse effects.
DATA COLLECTION AND ANALYSIS: For the effects of interventions, a review team inspected citations and abstracts independently, ordered papers and re-inspected and quality assessed trials. We extracted data independently. Dichotomous data were analysed using fixed-effect risk ratio (RR) and the 95% confidence interval (CI). Continuous data were excluded if more than 50% of people were lost to follow-up, but, where possible, mean differences (MD) were calculated. Economic studies were searched and reliably selected by an economic review team to provide an economic summary of available data. Where no relevant economic studies were eligible for inclusion, the economic review team valued the already-included effectiveness outcome data to provide a rudimentary economic summary.
MAIN RESULTS: From over 1200 electronic records of 415 studies identified by our initial search and this updated search, we excluded 48 potentially relevant studies and included seven trials published between 1964 and 1999 that randomised 439 (mostly adult participants). No new included trials were identified for this review update. Compared with placebo, global state outcomes of 'not improved or worsened' were not significantly different in the medium term in one small study (n = 50, 1 RCT, RR 1.12 CI 0.79 to 1.58, very low quality of evidence). The risk of relapse in the long term was greater in two small studies in people receiving placebo (n = 86, 2 RCTs, RR 0.39 CI 0.05 to 3.31, very low quality of evidence), however with high degree of heterogeneity in the results. Only one person allocated fluphenazine was reported in the same small study to have died on long-term follow-up (n = 50, 1 RCT, RR 2.38 CI 0.10 to 55.72, low quality of evidence). Short-term extrapyramidal adverse effects were significantly more frequent with fluphenazine compared to placebo in two other studies for the outcomes of akathisia (n = 227, 2 RCTs, RR 3.43 CI 1.23 to 9.56, moderate quality of evidence) and rigidity (n = 227, 2 RCTs, RR 3.54 CI 1.76 to 7.14, moderate quality of evidence). For economic outcomes, we valued outcomes for relapse and presented them in additional tables.
AUTHORS' CONCLUSIONS: The findings in this review confirm much that clinicians and recipients of care already know, but they provide quantification to support clinical impression. Fluphenazine's global position as an effective treatment for psychoses is not threatened by the outcome of this review. However, fluphenazine is an imperfect treatment and if accessible, other inexpensive drugs less associated with adverse effects may be an equally effective choice for people with schizophrenia.
ANTECEDENTES: Las inyecciones intramusculares (preparaciones de depósito) ofrecen una ventaja sobre la medicación oral para el tratamiento de la esquizofrenia mediante la reducción de mal cumplimiento. Los beneficios obtenidos por las preparaciones de acción prolongada, sin embargo, pueden ser compensados por una mayor incidencia de efectos adversos.
OBJETIVOS: Evaluar los efectos del decanoato de flufenazina enantato y frente a antipsicóticos orales y otras preparaciones neurolépticos de depósito para las personas con esquizofrenia en términos de resultados clínicos, sociales y económicos.
BUSCAR MÉTODOS: Se realizaron búsquedas de ensayos del Grupo Cochrane de Esquizofrenia Registro (02 2011 y 16 de octubre de 2013), que se basa en búsquedas regulares en CINAHL, BIOSIS, AMED, EMBASE, PubMed, MEDLINE, PsycINFO, y los registros de los ensayos clínicos.
Criterios de selección: Se consideraron todos los ensayos relevantes controlados aleatorios (ECA) que se centran en las personas con esquizofrenia que compararon el decanoato de flufenazina o enantato con placebo o antipsicóticos orales u otras preparaciones de depósito.
Recopilación y análisis de datos: Se seleccionaron de forma fiable, evaluaron la calidad y extrajeron los datos de los estudios incluidos. Para los datos dicotómicos, se estimó razón de riesgo (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC). El análisis fue por intención de tratar. Se utilizó la diferencia de medias (DM) para los datos continuos normales. Se excluyeron los datos continuos si la pérdida durante el seguimiento fue superior al 50%. Se realizaron pruebas de heterogeneidad y de sesgo de publicación. Se utilizó un modelo de efectos fijos para todos los análisis a menos que hubiera una alta heterogeneidad. Para esta actualización. se evaluó el riesgo de sesgo de los estudios incluidos y utilizamos el GRADO (clasificación de las recomendaciones de la evaluación, desarrollo y evaluación) enfoque para crear un "Resumen de los resultados 'mesa.
Resultados principales Esta revisión incluye ahora 73 estudios aleatorios, con 4.870 participantes. En general, la calidad de la evidencia es baja a muy baja.En comparación con el placebo, el uso de decanoato de flufenazina no da lugar a diferencias significativas en la muerte, ni reduce la recaída de más de seis meses a un año, pero un estudio a largo plazo halló que la recaída se redujo significativamente en el grupo de flufenazina (n = 54 , 1 ECA, RR 0,35; IC 0,19-0,64, evidencia de muy baja calidad). Un número muy similar de personas abandonó los estudios a mediano plazo (seis meses a un año) a principios del decanoato de flufenazina (24%) y placebo (19%) los grupos, decanoato de flufenazina sin embargo, un estudio de dos años favoreció significativamente (n = 54, 1 ECA, RR 0,47; IC 0,23-0,96, evidencia de muy baja calidad). No se encontraron diferencias significativas en el estado mental medido en la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), o en los efectos adversos extrapiramidales, aunque estos resultados sólo se informaron en un pequeño estudio de cada uno. Ningún estudio comparando el decanoato de flufenazina con placebo reportó cambios clínicamente significativos en los ingresos del Estado o de hospital globales.Decanoato de flufenazina no reduce la recaída más de neurolépticos orales en el mediano plazo (n = 419, 6 ECAs, RR 1,46 IC 0,75-2,83, evidencia de muy baja calidad). Un pequeño estudio no encontró diferencias en cambios clínicamente significativos en el estado global. No hay diferencia en el número de participantes que abandonaron temprano el estudio se encontró entre el decanoato de flufenazina (17%) y los neurolépticos orales (18%), y no se encontraron diferencias significativas en el estado mental medido en la EBRP. Efectos adversos extrapiramidales fueron significativamente menos para las personas que recibieron decanoato de flufenazina en comparación con los neurolépticos orales (n = 259, 3 ECA, RR 0,47 IC 0,24-0,91, evidencia de muy baja calidad). Ningún estudio comparando flufenazina decanoato con neurolépticos orales informó de la muerte o los ingresos hospitalarios.No se encontraron diferencias significativas en las tasas de recaída en el medio plazo entre el decanoato de flufenazina y enantato de flufenazina (n = 49; 1 ECA; RR 2,43; IC 0,71-8,32, evidencia muy baja calidad), los estudios inmediata- y corto plazo también fueron equívocos . Un pequeño estudio informó el número de participantes que abandonaron temprano el estudio (29% versus 12%) y el estado mental medido en la BPRS y no encontró diferencias significativas para ninguno resultado. No se encontraron diferencias significativas en los efectos adversos extrapiramidales entre el decanoato de flufenazina y enantato de flufenazina. Ningún estudio comparando flufenazina decanoato con enantato de flufenazina reportado la muerte, cambios clínicamente significativos en los ingresos del Estado o de hospital globales.
Conclusiones de los revisores: Hay más datos para el decanoato de flufenazina que para el éster de enantato. Ambos son preparaciones antipsicóticas efectivas. Decanoato de flufenazina producidos efectos del trastorno menos movimiento que otros antipsicóticos orales, pero los datos eran de baja calidad, y en general, los datos de efectos adversos fueron equívocos. En el contexto de los ensayos, hay poca ventaja de estos depósitos de más de medicamentos por vía oral en términos de cumplimiento, pero esto es poco probable que sea aplicable a la práctica clínica diaria.
ANTECEDENTES: Si bien desde hace mucho tiempo antipsicóticos inyectables de acción (IAF) se espera reducir las altas tasas de recaída en la esquizofrenia, los ensayos controlados aleatorios (ECA) recientes desafiaron los beneficios de la IAF sobre los antipsicóticos orales (jubilados).
MÉTODOS: Revisión sistemática / meta-análisis de los ECA que duró ≥ 6 meses al comparar IAF y jubilados. El resultado primario fue la recaída estudio definidos en el punto temporal más largo; los resultados secundarios incluyeron la recaída a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses, todas las causas de la suspensión, interrupción debido a eventos adversos, ineficacia del fármaco (es decir, la recaída + interrupción debido a la ineficacia), la hospitalización y la falta de adherencia.
RESULTADOS: en 21 ECA (n = 5176), IAF fueron similares a jubilados para la prevención de recaídas en el punto de tiempo más largo (estudios = 21, n = 4950, riesgo relativo [RR] = 0,93, 95% intervalo de confianza [IC]: 0,80 -1,08, P = 0,35). El hallazgo fue confirmado restringir el análisis a estudios de pacientes ambulatorios de duración ≥ 1 año (estudios = 12; RR = 0,93; IC del 95%: 0,71 a 1,07; p = 0,31). Sin embargo, los estudios que utilizan antipsicóticos de primera generación (FGA) -LAIs (estudios = 10; RR = 0,82; IC del 95%: 0,69 a 0,97; p = 0,02) y los publicados ≤ 1,991 (constituido exclusivamente por los 8 estudios flufenazina-LAI ; RR = 0,79; IC del 95%: 0,65-0,96; p = 0,02) fueron superiores a jubilados con respecto al resultado primario. Canasta de IAF también no se separó de jubilados con respecto a cualquier resultado secundarias. Una vez más, los estudios que utilizan FGA-IAF y los publicados ≤ 1991 se asociaron con LAI superioridad sobre jubilados, por ejemplo, la hospitalización y la ineficacia del fármaco.
CONCLUSIONES: En los ECA, que son menos representativos de los pacientes del mundo real que los estudios naturalistas, agruparon IAF no redujo las recaídas en comparación con jubilados en pacientes con esquizofrenia. Las excepciones fueron FGA-IAF, en su mayoría compuesto por estudios flufenazina-LAI, que todos se llevaron a cabo hasta 1991. Debido a que este hallazgo es vulnerable a un sesgo de cohorte, se necesitan estudios que comparen FGA-LAI LAI-vs antipsicóticos de segunda generación y el IAF vs OAP ECA en pacientes del mundo real.
Objetivo: La no adherencia es un problema importante en el tratamiento de la esquizofrenia. Medicamentos antipsicóticos de depósito se cree que reduce las tasas de recaída mediante la mejora de la adherencia, pero una revisión sistemática de estudios a largo plazo en pacientes ambulatorios no está disponible.
MÉTODO: Se realizaron búsquedas en el registro del Grupo Cochrane de Esquizofrenia, ClinicalTrials.gov, revisiones Cochrane sobre medicación depot, y las secciones de referencia de los estudios incluidos para los ensayos controlados aleatorios de una duración mínima de 12 meses en pacientes ambulatorios que, en comparación de depósito con antipsicóticos orales en la esquizofrenia. Los datos sobre la recaída (resultado primario), la hospitalización, la no adhesión, y de abandono por cualquier motivo, la ineficacia del tratamiento y los eventos adversos fueron resumidos en un meta-análisis utilizando un modelo de efectos aleatorios. La calidad del estudio se evaluó con el riesgo de la Cochrane Collaboration de la herramienta de sesgo, y el sesgo de publicación con gráficos en embudo.
Resultados: Diez estudios con 1700 participantes cumplieron los criterios de inclusión. Formulaciones Depot reduce significativamente las recaídas, con reducciones del riesgo relativo y absoluto del 30% y 10%, respectivamente (RR 0,70, IC 0.57-0.87, NNT 10, IC 6-25, p = 0,0009) y de deserción escolar debido a la ineficacia (RR 0,71; IC 0,57-0,89). Los datos limitados sobre la falta de adherencia, rehospitalización y la deserción escolar por cualquier causa y los eventos adversos no mostró diferencias significativas. Hubo varias fuentes potenciales de sesgo como la escasa información sobre los métodos de asignación al azar, los problemas de los medicamentos que causan ceguera y diferente en el almacén y los grupos por vía oral. En otros estudios se redujo una superioridad potencial de depósito mediante la exclusión de los pacientes no adherentes.
DISCUSIÓN: Los medicamentos antipsicóticos Depot reduce significativamente las recaídas. Debido a una serie de problemas metodológicos en las pruebas individuales la evidencia es, sin embargo, sujeto a un sesgo posible.
The symptoms and signs of schizophrenia have been linked to high levels of dopamine in specific areas of the brain (limbic system). Antipsychotic drugs block the transmission of dopamine in the brain and reduce the acute symptoms of the disorder. An original version of the current review, published in 2012, examined whether antipsychotic drugs are also effective for relapse prevention. This is the updated version of the aforesaid review.
OBJECTIVES:
To review the effects of maintaining antipsychotic drugs for people with schizophrenia compared to withdrawing these agents.
SEARCH METHODS:
We searched the Cochrane Schizophrenia Group's Study-Based Register of Trials including the registries of clinical trials (12 November 2008, 10 October 2017, 3 July 2018, 11 September 2019).
SELECTION CRITERIA:
We included all randomised trials comparing maintenance treatment with antipsychotic drugs and placebo for people with schizophrenia or schizophrenia-like psychoses.
DATA COLLECTION AND ANALYSIS:
We extracted data independently. For dichotomous data we calculated risk ratios (RR) and their 95% confidence intervals (CIs) on an intention-to-treat basis based on a random-effects model. For continuous data, we calculated mean differences (MD) or standardised mean differences (SMD), again based on a random-effects model.
MAIN RESULTS:
The review currently includes 75 randomised controlled trials (RCTs) involving 9145 participants comparing antipsychotic medication with placebo. The trials were published from 1959 to 2017 and their size ranged between 14 and 420 participants. In many studies the methods of randomisation, allocation and blinding were poorly reported. However, restricting the analysis to studies at low risk of bias gave similar results. Although this and other potential sources of bias limited the overall quality, the efficacy of antipsychotic drugs for maintenance treatment in schizophrenia was clear. Antipsychotic drugs were more effective than placebo in preventing relapse at seven to 12 months (primary outcome; drug 24% versus placebo 61%, 30 RCTs, n = 4249, RR 0.38, 95% CI 0.32 to 0.45, number needed to treat for an additional beneficial outcome (NNTB) 3, 95% CI 2 to 3; high-certainty evidence). Hospitalisation was also reduced, however, the baseline risk was lower (drug 7% versus placebo 18%, 21 RCTs, n = 3558, RR 0.43, 95% CI 0.32 to 0.57, NNTB 8, 95% CI 6 to 14; high-certainty evidence). More participants in the placebo group than in the antipsychotic drug group left the studies early due to any reason (at seven to 12 months: drug 36% versus placebo 62%, 24 RCTs, n = 3951, RR 0.56, 95% CI 0.48 to 0.65, NNTB 4, 95% CI 3 to 5; high-certainty evidence) and due to inefficacy of treatment (at seven to 12 months: drug 18% versus placebo 46%, 24 RCTs, n = 3951, RR 0.37, 95% CI 0.31 to 0.44, NNTB 3, 95% CI 3 to 4). Quality of life might be better in drug-treated participants (7 RCTs, n = 1573 SMD -0.32, 95% CI to -0.57 to -0.07; low-certainty evidence); probably the same for social functioning (15 RCTs, n = 3588, SMD -0.43, 95% CI -0.53 to -0.34; moderate-certainty evidence). Underpowered data revealed no evidence of a difference between groups for the outcome 'Death due to suicide' (drug 0.04% versus placebo 0.1%, 19 RCTs, n = 4634, RR 0.60, 95% CI 0.12 to 2.97,low-certainty evidence) and for the number of participants in employment (at 9 to 15 months, drug 39% versus placebo 34%, 3 RCTs, n = 593, RR 1.08, 95% CI 0.82 to 1.41, low certainty evidence). Antipsychotic drugs (as a group and irrespective of duration) were associated with more participants experiencing movement disorders (e.g. at least one movement disorder: drug 14% versus placebo 8%, 29 RCTs, n = 5276, RR 1.52, 95% CI 1.25 to 1.85, number needed to treat for an additional harmful outcome (NNTH) 20, 95% CI 14 to 50), sedation (drug 8% versus placebo 5%, 18 RCTs, n = 4078, RR 1.52, 95% CI 1.24 to 1.86, NNTH 50, 95% CI not significant), and weight gain (drug 9% versus placebo 6%, 19 RCTs, n = 4767, RR 1.69, 95% CI 1.21 to 2.35, NNTH 25, 95% CI 20 to 50).
AUTHORS' CONCLUSIONS:
For people with schizophrenia, the evidence suggests that maintenance on antipsychotic drugs prevents relapse to a much greater extent than placebo for approximately up to two years of follow-up. This effect must be weighed against the adverse effects of antipsychotic drugs. Future studies should better clarify the long-term morbidity and mortality associated with these drugs.
