BACKGROUND: mTOR-Is positively influence the occurrence and course of certain tumors after solid organ transplantation. The effect of mTOR-Is on the overall incidence of tumors irrespective of their origin is not entirely clear. Furthermore, conflicting data have been shown on mortality under mTOR-Is.
METHODS: The current literature was searched for prospective randomized controlled renal transplantation trials. There were 1415 trials screened of which 13 could be included (pts. = 5924). A minimum follow-up of 24 months was mandatory for inclusion. Incidence of malignancies and patient survival was assessed in meta-analyses.
RESULTS: The average follow-up of all trials was 40.6 months. Malignancy was significantly reduced under mTOR-Is compared to CNIs (RR 0.70, CI 0.49-0.99, p = 0.046). This effect remained stable when combined with CNIs (RR 0.58, CI 0.34-1.00, p = 0.05). When NMSCs were excluded the risk for malignancy remained significantly reduced under mTOR-I therapy (mono and combi) (RR 0.43, CI 0.24-0.77, p = 0.0046). Graft survival was minimally decreased under mTOR-Is (RR 0.99, CI 0.98-1.00, p = 0.054). This effect was abrogated when mTOR-Is were combined with CNIs (RR 0.99, CI 0.97-1.02, p = 0.50). Patient survival was not different (RR 1.00, CI 0.99-1.01, p = 0.54).
CONCLUSIONS: Posttransplant patients have a lower incidence of malignancy when treated with an mTOR-I no matter if it is used in combination with CNIs or not. This beneficial effect remains significant even when NMSCs are excluded. With currently used mTOR-I-based regimen patient and graft survival is not different compared to CNI therapies.
AIM: To consolidate the present evidence of effectiveness in renal functioning and graft survival following early introduction of mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors with or without calcineurin inhibitors (CNIs) in renal transplant recipients.
METHODS: We analysed the current literature following PROSPERO approval describing the role of immunosuppressive agent, mTOR inhibitors as an alternative to CNI within six months of renal transplant by searching the PubMed, EMBASE, Cochrane, Crossref, and Scopus using MeSH terms.
RESULTS: Six articles of early withdrawal of CNI and introduction of mTOR-inhibitors within six months of renal transplantation were sought. Glomerular filtration rate (GFR) and serum creatinine were significantly better in mTOR inhibitor group with equivalent survival at 12 mo, even though Biopsy Proven Acute rejection was significantly higher in mTOR-inhibitor group.
CONCLUSION: The evidence reviewed in this meta-analysis suggests that early introduction mTOR-inhibitors substantial CNI minimization. The mTOR inhibitors such as everolimus and sirolimus, due to their complementary mechanism of action and favourable nephrotoxicity profile; better glomerular filtration, lower serum creatinine with equivalent survival. Having said that, due to the higher rejection rate, may influence the use of these regimens to patients with moderate to high immunological risk patients.
JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El objetivo de este metaanálisis es comparar las incidencias de citomegalovirus y las infecciones por virus de polioma BK en receptores de trasplante renal que reciben un objetivo de mamífero del régimen basado en inhibidores de rapamicina (mTOR) en comparación con un régimen basado en inhibidores de calcineurina. DISEÑO, AJUSTE, PARTICIPANTES Y MEDIDAS: Realizamos una búsqueda exhaustiva de ensayos controlados y aleatorios hasta enero de 2016 que abordan nuestro objetivo. Otros resultados incluyeron rechazo agudo, pérdida de injerto, eventos adversos graves, proteinuria, complicaciones de cicatrización de la herida, y eGFR. Dos revisores seleccionaron los estudios elegibles, los datos resumidos y evaluaron el riesgo de sesgo. Evaluamos la calidad de la evidencia utilizando la metodología de evaluación, desarrollo y evaluación de calificación de recomendaciones. Resultados Se incluyeron 28 ensayos controlados aleatorios con 6211 participantes clasificados en comparación 1: inhibidor de mTOR frente a inhibidor de calcineurina y comparación 2: inhibidor de mTOR más dosis reducida de inhibidor de calcineurina frente a dosis regular de inhibidor de calcineurina. Los resultados mostraron una menor incidencia de infección por citomegalovirus en el grupo con inhibidores de mTOR, tanto en la comparación 1 (relación de riesgo, 0,54; intervalo de confianza del 95%: 0,41 a 0,72), con alta calidad de la evidencia y comparación 2 (razón de riesgo de 0,43; Intervalo de confianza, 0,24 a 0,80), con una calidad moderada de la evidencia. La evidencia disponible no confirmó ni descartó una reducción de la infección por el virus del polioma BK en el grupo con inhibidores de mTOR en ambas comparaciones. Los resultados secundarios revelaron eventos adversos más graves y rechazos agudos en el grupo con inhibidores de mTOR en comparación 1 y ninguna diferencia en la comparación 2. No hubo diferencias en la pérdida de injerto en ambas comparaciones. La eGFR fue mayor en el grupo basado en el inhibidor de mTOR en comparación 1 (diferencia media = 4,07 ml / min por 1,73 m (2), intervalo de confianza del 95%, 1,34 a 6,80) y similar al grupo con inhibidores de la calcineurina en comparación 2. Se produjeron más proteinuria y complicaciones de curación de heridas en los grupos basados en inhibidores de mTOR. Conclusiones. Se encontró evidencia de moderada a alta calidad de riesgo reducido de infección por citomegalovirus en receptores de trasplante renal en el inhibidor basado en mTOR en comparación con el régimen basado en inhibidores de calcineurina. Nuestra revisión también sugirió que una combinación de un inhibidor mTOR y una dosis reducida de inhibidor de la calcineurina puede estar asociada con eGFR similar y las tasas de rechazos agudos y eventos adversos graves en comparación con un régimen estándar basado en inhibidores de la calcineurina a expensas de una mayor incidencia de proteinuria Y complicaciones de cicatrización de heridas.
Los inhibidores de la calcineurina (CNI) pueden reducir el rechazo agudo del trasplante y la pérdida inmediata del injerto, pero están asociados con efectos adversos significativos como la hipertensión y la nefrotoxicidad que pueden contribuir al rechazo crónico. La toxicidad de la CNI ha conducido a numerosos estudios que investigan la retirada de la CNI y las estrategias de reducción progresiva. A pesar de esto, la incertidumbre permanece sobre la minimización o retirada de CNI. OBJETIVOS: Esta revisión tuvo como objetivo analizar los beneficios y los daños de la disminución o retirada de la CNI en términos de función y pérdida del injerto, incidencia de episodios de rechazo agudo, efectos secundarios relacionados con el tratamiento (hipertensión, hiperlipidemia) y muerte. Métodos de búsqueda: Se realizaron búsquedas en el registro especializado de riñones y trasplantes Cochrane a 11 de octubre de 2016 a través del contacto con el especialista en información utilizando los términos de búsqueda relevantes para esta revisión. Los estudios contenidos en el Registro Especializado se identifican a través de estrategias de búsqueda diseñadas específicamente para CENTRAL, MEDLINE y EMBASE; Procedimientos de conferencia de mano; Y buscar en el portal de búsqueda del International Clinical Trials Register (ICTRP) y ClinicalTrials.gov. Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) en los que se incluyeron los regímenes de fármaco que contenían CNI en comparación con regímenes de fármacos alternativos (retirada de CNI, disminución o dosis baja) en el período posterior al trasplante, sin restricción de edad ni dosis. Dos autores evaluaron de forma independiente los estudios de elegibilidad, riesgo de sesgo y datos extraídos. Los resultados se expresaron como razón de riesgo (RR) o diferencia de medias (MD) con intervalos de confianza del 95% (IC). Se incluyeron 83 estudios en los que participaron 16.156 participantes. La mayoría fueron estudios abiertos; Menos del 30% de los estudios informaron el método de asignación al azar y el ocultamiento de la asignación. Los estudios se analizaron como intención de tratar en el 60% y todos los resultados pre-especificados se informaron en 54 estudios. El sesgo de deserción y notificación no estaban claros en el resto de los estudios, ya que los factores utilizados para juzgar el sesgo se informaron de manera inconsistente. También se observó que el 50% (47 estudios) de los estudios fueron financiados por la industria farmacéutica. Se clasificaron los estudios en cuatro grupos: retirada o evitación de la CNI con o sin sustitución con el objetivo mamífero de los inhibidores de la rapamicina (mTOR-I); Y una dosis baja de CNI con o sin mTOR-I. La retirada de ICC puede conducir al rechazo (RR 2,54; IC del 95%: 1,56 a 4,12; evidencia de certeza moderada), puede tener poca o ninguna diferencia con respecto a la muerte (RR 1,09, 95 % CI 0,96 a 1,24, certidumbre moderada), y probablemente reduce ligeramente la pérdida del injerto (RR 0,85; IC del 95%: 0,74 a 0,98; evidencia de baja calidad). La disminución de la hipertensión se redujo probablemente en el grupo de retirada de CNI (RR 0,82, IC del 95%: 0,71 a 0,95, baja certeza), mientras que la retirada de la CNI puede hacer poca o ninguna diferencia en la neoplasia maligna (RR 1,10, IC 95% (RR 0,87; IC del 95%: 0,52 a 1,45; baja certeza) la evitación de la CNI puede resultar en un mayor rechazo agudo (RR 2,16, IC del 95%: 0,85 a 5,49, baja certeza) pero poco O ninguna diferencia en la pérdida del injerto (RR 0,96; IC del 95%: 0,79 a 1,16; baja certeza). La retirada tardía de la CNI aumentó el rechazo agudo (RR 3,21, IC del 95%: 1,59 a 6,48, certidumbre moderada), pero probablemente redujo la pérdida del injerto (RR 0,84, IC del 95%: 0,72 a 0,97, certezas bajas). Con la introducción de mTOR-I; Probablemente el rechazo agudo aumentó (RR 1,43, IC del 95%: 1,15 a 1,78, certeza moderada) y probablemente hubo poca o ninguna diferencia en la mortalidad (RR 0,96; IC del 95%: 0,69 a 1,36, certeza moderada). La sustitución de mTOR-I puede hacer poca o ninguna diferencia en la pérdida de injerto (RR 0,94, IC del 95%: 0,75 a 1,19, baja certeza), probablemente no hace ninguna diferencia con la hipertensión (RR 0,86; IC del 95%: 0,64 a 1,15; Y probablemente redujo el riesgo de citomegalovirus (RR 0,60, IC del 95%: 0,44 a 0,82, certeza moderada) y malignidad (RR 0,69, IC del 95%: 0,47 a 1,00, baja certeza). Los linfoceles se incrementaron con la sustitución de mTOR-I (RR 1,45, IC del 95%: 0,95 a 2,21, baja certeza) .La baja dosis de CNI combinada con mTOR-I probablemente aumentó la tasa de filtración glomerular (DF) (MD 6,24 ml / min, IC del 95% (RR 0,75; IC del 95%: 0,55 a 1,02; certeza moderada), e hizo poca o ninguna diferencia con el rechazo agudo (RR 1,13; IC del 95%: 0,91 a 1,40; certeza moderada). La hipertensión se redujo (RR 0,98, IC del 95%: 0,80 a 1,20, baja certeza), como fue CMV (RR 0,41, IC del 95%: 0,16 a 1,06, baja certeza). Las dosis bajas de CNI más mTOR-I hacen probablemente poco de diferencia en la malignidad (RR 1,22, IC del 95%: 0,42 a 3,53, baja certeza) y pueden hacer muy poca diferencia con la muerte (RR 1,16, IC del 95%: 0,71 a 1,90; Certidumbre moderada). CONCLUSIONES DE LOS AUTORES: La evitación de CNI aumentó el rechazo agudo y la retirada de la CNI aumentó el rechazo agudo, pero redujo la pérdida del injerto al menos a corto plazo. La dosis baja de CNI con regímenes de inducción redujo el rechazo agudo y la pérdida del injerto sin eventos adversos importantes, también a corto plazo. El uso de mTOR-I redujo las infecciones por CMV pero aumentó el riesgo de rechazo agudo. Estas conclusiones deben atenuarse por la falta de datos a largo plazo en la mayoría de los estudios, particularmente en lo que respecta al rechazo crónico mediado por anticuerpos, y la calidad metodológica subóptima de los estudios incluidos.
Fundamento: La enfermedad renal terminal es una disminución irreversible a largo plazo de la función renal que requiere terapia de reemplazo renal: trasplante de riñón, hemodiálisis o diálisis peritoneal. La opción preferida es el trasplante renal, seguido por terapia inmunosupresora (terapia de inducción y mantenimiento) para reducir el riesgo de rechazo renal y prolongar la supervivencia del injerto. OBJETIVOS: Revisar y actualizar la evidencia de la efectividad clínica y costo-efectividad del basiliximab (BAS) (Simulect®, Novartis Pharmaceuticals UK Ltd) y la inmunoglobulina de timocito antihumano de conejo (rATG) (Thymoglobulin®, Sanofi) Como terapia de inducción y tacrolimus de liberación inmediata (TAC) (Adopter®, Sandoz, Capexion®, Mylan, Modigraf®, Astellas Pharma, Perixis®, Accord Healthcare, Prograf®, Astellas Pharma Tacrol®, Teva, Vivadex®, Dexcel Pharma), tacrolimus de liberación prolongada (Advagraf® Astellas Pharma), belatacept (BEL) (Nulojix®, Bristol-Myers Squibb), micofenolato mofetil (MMF ) (Mycox®), Mycox (®), Mycox (®), Zentiva, Celltiva®, Roche Products, Myfenax®, Teva), micofenolato de sodio (MPS) , Pfizer) y everolimus (EVL) (Certican ®, Novartis) como terapia de mantenimiento en el trasplante renal de adultos. MÉTODOS: Se realizaron búsquedas clínicas de eficacia hasta el 18 de noviembre de 2014 en MEDLINE (vía Ovid), EMBASE (vía Ovid), Cochrane Central Register of Controlled Trials (vía Wiley Online Library) y Web of Science (vía ISI), Cochrane Database of Systematic Reviews , Base de Datos de Resúmenes de Reseñas de Efectos y Evaluación de Tecnologías de la Salud (The Cochrane Library via Wiley Online Library) y Health Management Information Consortium (via Ovid). Las búsquedas de costo-efectividad se llevaron a cabo hasta el 18 de noviembre de 2014 utilizando un filtro de búsqueda económica o de costos en MEDLINE (vía Ovid), EMBASE (a través de Ovid), NHS Economic Evaluation Database (vía Wiley Online Library), Web of Science Health Economic Evaluations Database (a través de Wiley Online Library) y la bibliografía electrónica de la American Economic Association (vía EconLit, EBSCOhost). Los estudios incluidos se seleccionaron de acuerdo con métodos y criterios predefinidos. Se utilizó un modelo de efectos aleatorios para analizar los datos de eficacia clínica (odds ratios para datos binarios y diferencias de medias para datos continuos). Los metanálisis de la red se realizaron dentro de un marco bayesiano. Se desarrolló un nuevo modelo económico de transición de tiempo-estado discreto (semi-Markov), con rechazo agudo, función de injerto (GRF) y diabetes mellitus de nueva aparición utilizada para extrapolar la supervivencia del injerto. Se suponía que los receptores se encontraban en uno de tres estados de salud: funcionamiento del injerto, pérdida del injerto o muerte. Resultados: Se incluyeron 89 ensayos controlados aleatorios (ECA), de calidad variable. Para la terapia de inducción, ningún tratamiento parecía más eficaz que otro en la reducción de la pérdida o la mortalidad del injerto. En comparación con placebo / no inducción, rATG y BAS parecía más eficaz en la reducción de la biopsia de prueba de rechazo agudo (BPAR) y BAS parecía más eficaz en la mejora de GRF. Para la terapia de mantenimiento, ningún tratamiento fue mejor para todos los resultados y ningún tratamiento parecía ser más eficaz para reducir la pérdida del injerto. BEL + MMF apareció más eficaz que TAC + MMF y SRL + MMF en la reducción de la mortalidad. MMF + CSA (ciclosporina), TAC + MMF, SRL + TAC, TAC + AZA (azatioprina) y EVL + CSA aparecieron más eficaces que CSA + AZA y EVL + MPS en la reducción de BPAR. SRL + AZA, TAC + AZA, TAC + MMF y BEL + MMF parecían mejorar GRF en comparación con CSA + AZA y MMF + CSA. En los análisis deterministas y probabilísticos del caso base se predijo que BAS, MMF y TAC serían rentables a £ 20,000 y £ 30,000 por año de vida ajustado a la calidad (QALY). Al comparar todos los regímenes, sólo BAS + TAC + MMF fue rentable a £ 20,000 y £ 30,000 por QALY. LIMITACIONES: Para los ensayos incluidos, hubo heterogeneidad metodológica sustancial, pocos ensayos informaron un seguimiento más allá de un año y no hubo datos suficientes para realizar el análisis de subgrupos. La interrupción del tratamiento y la conmutación no fueron modeladas. TRABAJOS FUTUROS: Se necesitan ECA de mayor calidad, mejor reportados y de más largo plazo. Idealmente, éstos estarían suficientemente potenciados para el análisis de subgrupos e incluirían la calidad de vida relacionada con la salud como resultado. CONCLUSIÓN: Sólo un régimen de inducción BAS seguido de mantenimiento con TAC y MMF es probable que sea rentable a £ 20,000-30,000 por QALY. REGISTRO DEL ESTUDIO: Este estudio está registrado como PROSPERO CRD42014013189. FINANCIAMIENTO: El Instituto Nacional de Investigación en Salud programa de Evaluación de Tecnologías de la Salud.
El estudio tiene como objetivo llevar a cabo un meta-análisis de ensayos controlados aleatorios para comparar la eficacia de tacrolimus (TAC) / micofenolato mofetil (MMF) / corticosteroides (CS) con sirolimus (SRL) / MMF / CS en receptores de trasplante renal: Investigación 2 bases de datos , PubMed y Web of Science, la selección de los artículos pertinentes. Los datos fueron seleccionados para el rechazo agudo y la supervivencia del paciente y del injerto. Valor estadístico riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) se registraron. Se incluyeron seis ensayos controlados aleatorios con 885 pacientes. Hubo una diferencia significativa en el rechazo agudo (P 0.001, RR 1,69; IC 95%, 1,23 a 2,34). Dos grupos, la supervivencia del paciente (P 0.96, RR 1,02; IC del 95%, 0,54-1,91) y la supervivencia del injerto (P 0.09, RR 1,56; IC 95%, 0,93-2,60), no tenían ninguna diferencia estadística. El rechazo agudo de los que tomaban SRL / MMF / CS es peor que los que tomaban TAC / MMF / CSS. Paciente y supervivencia del injerto en el TAC / MMF / CSS es similar a la de SRL / MMF / CSS.
Sirolimus, una opción inmunosupresora para receptores de trasplante de riñón, puede reducir el riesgo de cáncer al interrumpir el objetivo mamífero de la vía rapamicina. Sin embargo, los estudios de sirolimus y la incidencia de cáncer en los receptores de riñón no han sido definitivos, y han tenido una capacidad limitada para examinar tipos específicos de cáncer. La literatura fue revisada sistemáticamente para identificar ensayos controlados aleatorios (ECA) y estudios observacionales de receptores de riñón que compararon los usuarios de sirolimus con los no usuarias de sirolimus. Se utilizaron métodos meta-analíticos para obtener estimaciones agrupadas de la asociación entre el uso de sirolimus y la incidencia de cáncer total y tipos específicos de cáncer. Las estimaciones fueron estratificadas por tipo de estudio (ECA vs observacional) y el uso de ciclosporina (un inmunosupresor que afecta a la reparación del ADN). Veinte ECA y dos estudios observacionales fueron elegibles para metanálisis, incluyendo 39.039 receptores de riñón en general. El uso de sirolimus se asoció con menor incidencia general de cáncer (tasa de incidencia [IRR] = 0,71, IC del 95% = 0,56-0,90), impulsada por una reducción en la incidencia de cáncer de piel no melanoma (NMSC, IRR = 0,49, IC del 95% = 0,32 -0,76). El efecto protector del sirolimus sobre el riesgo de NMSC fue más notable en los estudios que compararon sirolimus con ciclosporina (IRR = 0,19, IC del 95% = 0,04-0,84). Después de la exclusión de NMSC, no hubo asociación general entre sirolimus y la incidencia de otros tipos de cáncer (IRR = 1,06, IC del 95% = 0,69-1,63). Sin embargo, el uso de sirolimus tuvo asociaciones con menor incidencia de cáncer de riñón (IRR = 0,40, IC del 95% = 0,20-0,81), y mayor incidencia de cáncer de próstata (IRR = 1,85, IC del 95% = 1,17-2,91). Entre los receptores de riñón, los usuarios de sirolimus tienen un menor riesgo de NMSC, que puede ser en parte debido a la eliminación de la ciclosporina. Sirolimus también puede reducir el riesgo de cáncer de riñón, pero no parece protector para otros tipos de cáncer, y en realidad puede aumentar el riesgo de cáncer de próstata.
