Anti-IL-12/23p40 antibodies for induction of remission in Crohn's disease

Antecedentes: Ustekinumab (CNTO 1275) y briakinumab (ABT-874) son anticuerpos monoclonales que se dirigen a la subunidad p40 estándar de las citocinas interleucina-12 e interleuquina-23 (IL-12 / 23p40), implicadas en la patogénesis de la enfermedad de Crohn . Los objetivos de esta revisión fueron evaluar la eficacia y seguridad de los anticuerpos anti-IL-12 / 23p40 para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn. Métodos de búsqueda: Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos desde el inicio hasta el 12 de septiembre de 2016: PubMed, MEDLINE, EMBASE y la Biblioteca Cochrane (CENTRAL). Se buscaron referencias y resúmenes de conferencias para identificar estudios adicionales. Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) en los que se compararon anticuerpos monoclonales contra IL-12 / 23p40 con placebo u otro comparador activo en pacientes con enfermedad de Crohn activa. Recopilación y análisis de datos: Dos autores seleccionaron independientemente los estudios para su inclusión y extrajeron los datos. La calidad metodológica se evaluó mediante la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo. El resultado primario fue la incapacidad para inducir la remisión clínica, definida como un índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) <150 puntos. Los resultados secundarios incluyeron fracaso para inducir mejoría clínica, eventos adversos, eventos adversos graves y retiros debido a eventos adversos. La mejoría clínica se definió como una disminución de> 70 o> 100 puntos en el CDAI desde la línea de base. Se calculó la razón de riesgo (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) para cada resultado. Los datos se analizaron en base a la intención de tratar. La calidad general de la evidencia que apoya los resultados se evaluó utilizando los criterios GRADE. Seis ECA (n = 2324 pacientes) cumplieron con los criterios de inclusión. Se asignó un bajo riesgo de sesgo a todos los estudios. Los dos ensayos de briakinumab no se agruparon debido a las diferencias en las dosis y los puntos de tiempo para el análisis. En ambos estudios no hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de remisión. Un estudio (n = 79) comparó dosis de 1 mg / kg y 3 mg / kg con placebo. En el grupo de briakinumab, el 70% (44/63) de los pacientes no entraron en la remisión clínica a las 6 ó 9 semanas, en comparación con el 81% (13/16) de los pacientes con placebo (RR 0,86; IC del 95%: 0,65 a 1,14). El análisis de subgrupos no reveló diferencias significativas por dosis. El otro estudio de briakinumab (n = 230) comparó dosis intravenosas de 200 mg, 400 mg y 700 mg con placebo. El ochenta y cuatro por ciento (154/184) de los pacientes con briakinumab no entraron en la remisión clínica a las seis semanas en comparación con el 91% (42/46) de los pacientes con placebo (RR 0,92, IC del 95%: 0,83 a 1,03). El análisis de subgrupos no reveló diferencias significativas por dosis. Los análisis de GRADE de los estudios de briakinumab evaluaron la calidad general de la evidencia de la remisión clínica de resultado como baja. Basándose en los resultados de estos dos estudios, los fabricantes de briakinumab pararon la producción de este medicamento. Los estudios con ustekinumab se agruparon a pesar de las diferencias en las dosis intravenosas (es decir, 1 mg / kg, 3 mg / kg, 4,5 mg / kg y 6 mg / kg), sin embargo, el grupo de dosis subcutánea no se incluyó en el análisis, Subcutáneo era equivalente a la dosificación intravenosa. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de remisión. En la semana seis, el 84% (764/914) de los pacientes tratados con ustekinumab no entraron en la remisión, comparado con el 90% (367/406) de los pacientes tratados con placebo (RR 0,92, IC del 95%: 0,88 a 0,96; El análisis de subgrupos mostró una diferencia estadísticamente significativa para el grupo de dosis de 6,0 mg / kg (evidencia de calidad moderada). Hubo diferencias estadísticamente significativas en la mejoría clínica entre el ustekinumab y los pacientes tratados con placebo. En el grupo ustekinumab, el 55% (502/914) de los pacientes no mejoraron clínicamente (es decir, 70 puntos de disminución de la puntuación CDAI), en comparación con el 71% (287/406) de los pacientes tratados con placebo (RR 0,78; IC del 95%: 0,71 a 0,85; 3 estudios). El análisis de subgrupos reveló diferencias significativas en comparación con el placebo para los subgrupos de dosis de 1 mg / kg, 4,5 mg / kg y 6 mg / kg. De forma similar, para una disminución de 100 puntos en CDAI, el 64% (588/914) de los pacientes en el grupo ustekinumab no mejoraron clínicamente en comparación con el 78% (318/406) de los pacientes placebo (RR 0,82; IC del 95%: 0,77 a 0,88; 3 estudios, evidencia de alta calidad). El análisis de subgrupos mostró una diferencia significativa en comparación con el placebo para los grupos de dosis de 4,5 mg / kg y 6,0 mg / kg (evidencia de alta calidad). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de eventos adversos, eventos adversos graves o retirada debido a eventos adversos. 62% (407/637) de los pacientes tratados con placebo (RR 0,97; IC del 95%: 0,90 a 1,04; 4 estudios; evidencia de alta calidad) . El cinco por ciento (75/1386) de los pacientes tratados con ustekinumab presentaron un efecto adverso grave en comparación con el 6% (41/637) de los pacientes tratados con placebo (RR 0,83, IC del 95%: 0,58 a 1,20, 4 estudios y pruebas de calidad moderada). Los eventos adversos más comunes en los pacientes con briakinumab fueron reacciones en el sitio de inyección e infecciones. Las infecciones fueron el evento adverso más frecuente en pacientes con ustekinumab. El empeoramiento de la enfermedad de Crohn y las infecciones graves fueron los eventos adversos graves más comunes. Conclusiones de los autores: La evidencia de alta calidad sugiere que el ustekinumab es eficaz para la inducción de la remisión clínica y la mejora clínica en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave. Evidencia de moderada a alta calidad sugiere que la dosis óptima de ustekinumab es de 6 mg / kg. Briakinumab y ustekinumab parecen ser seguros. Evidencia de calidad moderada sugiere que no hay un mayor riesgo de eventos adversos graves. Se necesitan estudios futuros para determinar la eficacia a largo plazo y la seguridad de ustekinumab en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave.