Anti-IL-12/23p40 antibodies for induction of remission in Crohn's disease.

ANTECEDENTES:

ustekinumab (CNTO 1275) y briakinumab (ABT-874) son anticuerpos monoclonales dirigidos a la subunidad p40 estándar de las citocinas interleucina-12 y la interleucina-23 (IL-12 / 23p40), que están involucrados en la patogénesis de la enfermedad de Crohn .

OBJETIVOS:

Los objetivos de esta revisión fueron evaluar la eficacia y seguridad de / 23p40 anticuerpos para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn 12 anti-IL-.

BUSCAR MÉTODOS:

Las siguientes bases de datos desde su inicio al 16 de septiembre 2014: PubMed, MEDLINE, EMBASE y la Cochrane Library (CENTRAL). Referencias y resúmenes de conferencias Se realizaron búsquedas para identificar estudios adicionales.
Criterios de selección: Ensayos controlados aleatorios (ECA) ensayos en los que los anticuerpos monoclonales contra la IL-12 / 23p40 se compararon con placebo u otro comparador activo en pacientes con enfermedad de Crohn activa se incluyeron. Recopilación y análisis de datos: Dos autores seleccionaron de forma independiente los estudios para su inclusión y se extrajeron los datos. La calidad metodológica se evaluó mediante el riesgo Cochrane de herramienta de sesgo. El resultado primario fue el fracaso para inducir la remisión clínica, definida como índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) de <150 puntos. Los resultados secundarios incluyeron el fracaso para inducir mejoría clínica, eventos adversos graves, y los retiros debido a eventos adversos. La mejoría clínica se definió como una disminución de> 70 o> 100 puntos en el CDAI de línea de base. Se calculó el riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para cada resultado. Un modelo de efectos fijos se utilizó para agrupar los datos. Los datos se analizaron sobre una base de intención de tratar. La calidad general de las pruebas que apoyan los resultados se evaluó mediante los criterios de grado.
Resultados principales: Cuatro ensayos controlados aleatorios (n = 955 pacientes) cumplieron los criterios de inclusión. Un bajo riesgo de sesgo fue asignado a todos los estudios. Los dos ensayos briakinumab no se agruparon debido a diferencias en las dosis y los puntos de tiempo para el análisis. En ambos estudios no hubo diferencia estadísticamente significativa en las tasas de remisión. Un estudio (n = 79) en comparación dosis de 1 mg / kg y 3 mg / kg a placebo. En el grupo de briakinumab 70% (44/63) de los pacientes no pudo entrar en remisión clínica a 6 o 9 semanas en comparación con el 81% (13/16) de los pacientes con placebo (RR 0,86, IC del 95%: 0,65 a 1,14). El análisis de subgrupos no reveló diferencias significativas por dosis. El otro estudio briakinumab (n = 230) compararon dosis intravenosas de 200 mg, 400 mg y 700 mg con el placebo. Ochenta y cuatro por ciento (154/184) de los pacientes briakinumab no pudo entrar en remisión clínica a las seis semanas en comparación con el 91% (42/46) de los pacientes tratados con placebo (RR 0,92; IC del 95%: 0,83 a 1,03). El análisis de subgrupos no reveló diferencias significativas por dosis. GRADO análisis de los estudios briakinumab calificaron la calidad general de las pruebas de la remisión clínica como resultado bajos debido. Basándose en los resultados de estos dos estudios los fabricantes de briakinumab detuvieron la producción de este medicamento. Los dos estudios ustekinumab (630 pacientes) se agruparon a pesar de las diferencias en dosis intravenosas (es decir, 1 mg / kg, 3 mg / kg, 4,5 mg / kg, y 6 mg / kg), sin embargo el grupo de dosis subcutánea no se incluyó en el análisis, como no estaba claro si subcutánea era equivalente a la dosificación intravenosa. No hubo diferencia estadísticamente significativa en las tasas de remisión. En la sexta semana, el 85% (356/420) de los pacientes con ustekinumab no pudo entrar en remisión en comparación con el 89% (142/159) de los pacientes tratados con placebo (RR 0,94; IC del 95%: 0,88 a 1,01). El análisis de subgrupos no mostró diferencias estadísticamente significativas por dosis. Hubo diferencias estadísticamente significativas en la mejoría clínica entre ustekinumab y los pacientes tratados con placebo. En el grupo de ustekinumab, el 55% (230/420) de los pacientes no mejoraron clínicamente (es decir, disminución de 70 puntos en la puntuación CDAI), en comparación con el 72% (115/159) de los pacientes tratados con placebo (RR 0,75; IC del 95%: 0,66 a 0,86). El análisis de subgrupos reveló diferencias significativas en comparación con el placebo para el 1 mg / kg, 4,5 mg / kg y 6 mg / kg subgrupos de dosificación. Del mismo modo para un descenso de 100 puntos en el CDAI, el 62% (262/420) de los pacientes en el grupo de ustekinumab no mejoró clínicamente en comparación con el 78% (124/159) de los pacientes tratados con placebo (RR 0,79; IC del 95%: 0,71 a 0,89) . El análisis de subgrupos mostró una diferencia significativa en comparación con el placebo para el grupo de dosis 4,5 mg / kg. GRADO análisis de los estudios ustekinumab calificaron la calidad general de la evidencia de los resultados de remisión clínica y la respuesta clínica como moderado. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de eventos adversos, eventos adversos graves o retiro debido a eventos adversos. Sesenta y siete por ciento (316/473) de los pacientes con ustekinumab desarrollaron al menos un evento adverso en comparación con el 73% (135/184) de los pacientes tratados con placebo (RR 0,92; IC del 95%: 0,83 a 1,03). Un análisis GRADO indicó que la calidad global de la evidencia para este resultado fue alta. Seis por ciento (29/473) de los pacientes con ustekinumab tuvo un efecto adverso grave en comparación con el 8% (14/184) de los pacientes tratados con placebo (RR 0,81; IC del 95%: 0,44 a 1,49). Un análisis GRADO indicó que la calidad global de la evidencia para este resultado fue baja debido. Los eventos adversos más comunes en pacientes briakinumab fueron reacciones en el lugar de inyección y las infecciones. Las infecciones fueron el evento adverso más común en pacientes con ustekinumab. El empeoramiento de la enfermedad de Crohn y las infecciones graves fueron los acontecimientos adversos graves más comunes.
Conclusiones de los revisores: Aunque no estamos seguros acerca de la eficacia de ustekinumab para la inducción de la remisión, pruebas de calidad moderada sugiere que ustekinumab puede ser eficaz para la inducción de la mejoría clínica en pacientes con moderada a severa CD. Debido al pequeño número de pacientes en subgrupos de dosis de la dosis óptima de ustekinumab no está claro. Briakinumab y ustekinumab parecen ser seguros. Debido a la escasez de datos no fue posible determinar el riesgo de eventos adversos graves. Se requieren más estudios para determinar la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con moderada a severa CD. Los resultados de tres ensayos de fase III que se encuentran actualmente en curso proporcionará nueva información importante.