Methotrexate for induction of remission in refractory Crohn's disease

ANTECEDENTES:

A pesar de que los corticosteroides son efectivos para inducir la remisión de la enfermedad de Crohn, muchos pacientes recaen cuando se retiran los esteroides o se vuelven dependientes de los esteroides. Además, los corticosteroides mostraron efectos adversos significativos. El éxito de metotrexato como un tratamiento para la artritis reumatoide llevó a su evaluación en pacientes con enfermedad de Crohn refractaria. El metotrexato se ha estudiado para la inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn refractaria y se ha convertido en la principal alternativa al tratamiento con azatioprina o 6-mercaptopurina. Esta revisión sistemática es una actualización de publicados anteriormente revisiones Cochrane.

OBJETIVOS:

El objetivo principal fue evaluar la eficacia y seguridad del metotrexato para inducir la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn activa en presencia o ausencia de un tratamiento concomitante con esteroides.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA:

Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE, CENTRAL y el registro especializado del Grupo Cochrane IBD / FBD desde el inicio al 9 de junio de 2014 para los estudios pertinentes. Actas de congresos y listas de referencias También se realizaron búsquedas para identificar estudios adicionales.
Ensayos controlados aleatorios de metotrexato en comparación con placebo o un comparador activo para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa refractaria en pacientes adultos (> 17 años) se consideraron para su inclusión.
Recopilación y análisis de datos: El resultado primario fue el fracaso para entrar en remisión y retirarse de los esteroides. Los resultados secundarios incluyeron eventos adversos, el retiro debido a eventos adversos, eventos adversos graves y calidad de vida. Se calculó el riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para cada resultado. Los datos fueron analizados en una base de intención de tratar. Se utilizó el riesgo Cochrane de herramienta de sesgo para evaluar la calidad metodológica de los estudios incluidos. Se utilizó el enfoque GRADE para evaluar la calidad global de la evidencia que apoya el resultado primario.
Resultados principales: Siete estudios (495 pacientes) fueron incluidos. Cuatro estudios fueron clasificados como de bajo riesgo de sesgo. Tres estudios fueron calificados como de alto riesgo de sesgo debido a etiqueta abierta o de ciego simple. Los siete estudios diferían con respecto a los participantes, intervenciones y resultados, en la medida en que los meta-análisis se considera inapropiado. Los análisis de GRADE indica que la calidad de las pruebas fue muy bajo a bajo para la mayoría de los resultados debido a la escasez de datos y cegamiento inadecuado. Tres pequeños estudios que emplearon dosis bajas de metotrexato oral no mostraron ninguna diferencia estadísticamente significativa en el fracaso para inducir la remisión entre el metotrexato y el placebo o entre el metotrexato y 6-mercaptopurina. Para el estudio utilizando 15 mg / semana de metotrexato oral 33% (5/15) de los pacientes de metotrexato no pudo entrar en remisión en comparación con 11% (2/18) de los pacientes con placebo (RR 3,00, IC del 95% 0,68 a 13,31). Para el estudio utilizando 12,5 mg / semana de metotrexato oral 81% (21/26) de los pacientes que recibieron metotrexato no pudo entrar en remisión en comparación con el 77% (20/26) de los pacientes tratados con placebo (RR 1,05; IC del 95%: 0,79 a 1,39). Este estudio también tenía un brazo comparador activo, el 81% (21/26) de los pacientes que recibieron metotrexato no lograron entrar en remisión en comparación con el 59% (19/32) de los pacientes 6-mercaptopurina (RR 1,36; IC del 95%: 0,97 a 1,92). Para el estudio comparador activo, utilizando 15 mg / semana de metotrexato oral, el 20% (03/15) de los pacientes que recibieron metotrexato no pudo entrar en remisión en comparación con el 6% de los pacientes 6-mercaptopurina (RR 3,20; IC del 95%: 0,37 a 27,49). Este estudio también tenía un brazo de 5-ASA y encontró que pacientes que recibieron metotrexato fueron significativamente más propensos a entrar en remisión de los pacientes con 5-ASA. El veinte por ciento (3/15) de los pacientes que recibieron metotrexato no pudo entrar en remisión en comparación con el 86% (6/7) de 5-ASA pacientes (RR 0,23; IC del 95%: 0,08 a 0,67). Un pequeño estudio que utilizó una dosis mayor de metotrexato por vía intravenosa u oral (25 mg / semana) no mostró diferencias estadísticamente significativas entre el metotrexato y la azatioprina. Cuarenta y cuatro por ciento (12/27) de los pacientes que recibieron metotrexato no lograron entrar en remisión en comparación con el 37% de los pacientes azatioprina (RR 1,20; IC del 95%: 0,63 a 2.29). Dos estudios no encontraron diferencias estadísticamente significativas en el fracaso para entrar en remisión entre la combinación de infliximab y metotrexato y la monoterapia con infliximab. Un pequeño estudio de metotrexato por vía intravenosa utilizada (20 mg / semana) durante 5 semanas y después se cambiaron al oral (20 mg / semana). Cuarenta y cinco por ciento (5/11) de los pacientes en el grupo de combinación no pudo entrar en remisión en comparación con el 62% de los pacientes con infliximab (RR 0,73; IC del 95%: 0,31 a 1,69). El otro tratamiento combinado estudio de evaluación utilizado metotrexato subcutáneo (dosis máxima de 25 mg / semana). Veinte y cuatro por ciento (15/63) de los pacientes en el grupo de combinación no pudo entrar en remisión en comparación con el 22% (14/63) de los pacientes con infliximab (RR 1,07; IC del 95%: 0,57 a 2,03). Un gran estudio controlado con placebo que empleaba una alta dosis de metotrexato por vía intramuscular mostró un beneficio estadísticamente significativo en relación con el placebo. Sesenta y uno por ciento de los pacientes que recibieron metotrexato no pudo entrar en remisión en comparación con el 81% de los pacientes tratados con placebo (RR 0,75; IC del 95%: 0,61 a 0,93; número necesario a tratar, NNT = 5). Los retiros debido a eventos adversos fueron significativamente más frecuentes en los pacientes que recibieron metotrexato que el placebo en este estudio. Diecisiete por ciento de los pacientes que recibieron metotrexato se retiraron debido a eventos adversos en comparación con el 2% de los pacientes tratados con placebo (RR 8.00, IC 95% 1,09 a 58,51). La incidencia de eventos adversos fue significativamente más frecuente en los pacientes que recibieron metotrexato (63%, 17/27) que los pacientes azatioprina (26%, 27/07) en un estudio pequeño (RR 2,42; IC del 95%: 1,21 a 4,89). No hay otras diferencias estadísticamente significativas en los eventos adversos, se informaron los retiros debido a eventos adversos o efectos adversos graves en ninguno de los otros estudios controlados con placebo o comparador activo. Las reacciones adversas comunes incluyen náuseas y vómitos, dolor abdominal, diarrea, erupción cutánea y dolor de cabeza.
Conclusiones de los revisores: Hay pruebas de un único ensayo aleatorizado de gran tamaño que sugiere que el metotrexato intramuscular (25 mg / semana) proporciona un beneficio para la inducción de la remisión y la suspensión total de esteroides en pacientes con enfermedad de Crohn refractaria. Baja dosis de metotrexato por vía oral no parece ofrecer ningún beneficio significativo en relación con placebo o comparador activo. Sin embargo, estos ensayos fueron estudios pequeños y mayores de metotrexato oral pueden estar justificadas. Los estudios comparativos de metotrexato a fármacos tales como la azatioprina o 6-mercaptopurina requerirían la aleatorización de un gran número de pacientes. La adición de metotrexato para la terapia con infliximab no parece proporcionar un beneficio adicional a la monoterapia con infliximab. Sin embargo, estos estudios fueron relativamente pequeños y se necesita más investigación para determinar el papel de metotrexato cuando se utiliza junto con infliximab u otras terapias biológicas.