Immunomodulators and immunosuppressants for relapsing-remitting multiple sclerosis: A network meta-analysis

ANTECEDENTES:

Las diferentes estrategias terapéuticas disponibles para el tratamiento de las personas con esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR), incluyendo inmunomoduladores, inmunosupresores y biológicos. Aunque hay consenso en que estas terapias reducen la frecuencia de las recaídas, su beneficio relativo en el retraso de nuevas recaídas o discapacidad que no queda claro empeoramiento debido al número limitado de ensayos de comparación directa.

OBJETIVOS:

Comparar el beneficio y la aceptabilidad de interferón beta-1b, interferón beta-1a (Avonex, Rebif), acetato de glatiramer, natalizumab, mitoxantrona, fingolimod, teriflunomida, fumarato de dimetilo, alemtuzumab, interferón pegilado beta-1a, daclizumab, laquinimod, azatioprina e inmunoglobulinas para el tratamiento de personas con EMRR y para proporcionar una clasificación de estos tratamientos en función de su beneficio y aceptabilidad, que se define como la proporción de participantes que se retiraron debido a eventos adversos.
Métodos de búsqueda: Se realizaron búsquedas en el Cochrane de Esclerosis Múltiple y Enfermedades Raras de la Ensayos del Grupo SNC Registro, que contiene ensayos de CENTRAL (2014, número 9), MEDLINE (1966 a 2014), EMBASE (1974 a 2014), CINAHL (1981 a 2014 ), LILACS (1982 hasta 2014), clinicaltrials.gov y el registro de ensayos de la OMS, y la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU. (FDA) de los informes. Nos encontramos con la búsqueda más reciente en septiembre de 2014.
Criterios de selección: Ensayos controlados aleatorios (ECA) que estudiaron uno o más de los 15 tratamientos en monoterapia, en comparación con placebo o con otro agente activo, para su uso en adultos con EMRR.
Recopilación y análisis de datos: Dos autores identificaron de forma independiente los estudios de los resultados de búsqueda y realizaron la extracción de datos. Se realizó la síntesis de los datos mediante el metanálisis por parejas y meta-análisis de redes. Se evaluó la calidad del conjunto de pruebas para los resultados dentro de la red metanálisis según el grado, como muy bajo, bajo, moderado o alto.
Resultados principales: Se incluyeron 39 estudios en esta revisión, en los que se asignaron al azar a 25,113 participantes. La mayoría de los ensayos incluidos fueron estudios a corto plazo, con una duración media de 24 meses. Veinticuatro (60%) fueron controlados con placebo y 15 (40%) fueron de cabeza a cabeza studies.Network meta-análisis mostró que, en términos de un efecto protector contra la repetición de las recaídas en la EMRR durante los primeros 24 meses del tratamiento, el alemtuzumab, mitoxantrona, natalizumab, y fingolimod superado a otras drogas. El fármaco más efectivo fue el alemtuzumab (riesgo relativo (RR) versus placebo 0,46, 95% intervalo de confianza (IC) 0,38 a la 0,55; superficie bajo la curva de la clasificación acumulada (Sucra) 96%; pruebas de calidad moderada), seguido de mitoxantrona (RR 0,47 , IC 95% 0,27 a 0,81; Sucra 92%; pruebas de muy baja calidad), natalizumab (RR 0,56; IC del 95%: 0,47 a 0,66; Sucra 88%; pruebas de alta calidad), y fingolimod (RR 0,72; IC del 95%: 0,64 a 0,81; Sucra 71%; pruebas de calidad moderada).Discapacidad empeoramiento se basa en un marcador sustituto, define como irreversible empeoramiento confirmado a los tres meses de seguimiento, medida durante los primeros 24 meses en la mayoría de los estudios incluidos. Tanto las comparaciones directas e indirectas revelaron que los tratamientos más efectivos fueron mitoxantrona (RR versus placebo 0,20; IC del 95%: 0,05 a 0,84; Sucra 96%; pruebas de baja calidad), el alemtuzumab (RR 0,35, IC 95% 0,26 a la 0,48; Sucra 94% ; pruebas de baja calidad), y el natalizumab (RR 0,64; IC del 95%: 0,49 a 0,85; Sucra 74%; pruebas de calidad moderada).Casi todos los agentes incluidos en esta revisión se asociaron con una mayor proporción de participantes que se retiraron debido a eventos adversos en comparación con el placebo. Sobre la base de la metodología meta-análisis de redes, los RR estimaciones correspondientes versus placebo durante los primeros 24 meses de seguimiento fueron: mitoxantrona (IC del 95%: 0,54 a 168.84) 9,92, fingolimod (IC del 95%: 1,32 a la 2.17) 1.69, natalizumab 1,53 (IC del 95%: 0,93 a 2.53), y alemtuzumab (IC del 95%: 0,32 a 1,61) 0,72.La información sobre los eventos adversos graves (AAG) era escasa, que se caracteriza por resultados heterogéneos y en base a un número muy bajo de eventos observados durante la corta duración de los ensayos incluidos en esta revisión.
Conclusiones de los autores se justifica la interpretación conservadora de estos resultados, ya que la mayoría de los tratamientos incluidos han sido evaluados en pocos ensayos. El enfoque GRADE recomienda proporcionar implicaciones para la práctica sobre la base de moderada a pruebas de alta calidad. Nuestro análisis muestra que el alemtuzumab, natalizumab, y fingolimod son las mejores opciones para la prevención de las recaídas clínicas en personas con EMRR, pero esta evidencia es limitada para los primeros 24 meses de seguimiento. Para la prevención de la discapacidad empeoramiento en el corto plazo (24 meses), sólo el natalizumab muestra un efecto beneficioso sobre la base de pruebas de calidad moderada (todas las otras estimaciones se basaron en baja a muy baja calidad de la evidencia). Actualmente, por lo tanto, la evidencia disponible es insuficiente para evaluar los tratamientos para la prevención de la discapacidad irreversible empeoramiento.Existen dos grandes preocupaciones adicionales que tienen que ser considerados. En primer lugar, el beneficio de todos estos tratamientos más allá de dos años es incierto, y esta es una cuestión relevante para una enfermedad con una duración de 30 a 40 años. En segundo lugar, los ensayos a corto plazo proporcionan datos de seguridad escasas y mal informados y no proporcionan evidencia de utilidad con el fin de obtener un perfil de riesgo confiable de tratamientos. Con el fin de proporcionar información a largo plazo sobre la seguridad de los tratamientos incluidos en esta revisión, será necesario también evaluar los estudios no aleatorios y los informes posteriores a la comercialización liberados de las agencias reguladoras. Por último, más del 70% de los estudios incluidos en esta revisión fueron patrocinados por las compañías farmacéuticas y esto puede haber influido en los resultados.Hay tres necesidades que la agenda de investigación debe abordar. En primer lugar, los ensayos aleatorios de comparaciones directas entre los agentes activos serían útiles, evitando nuevos estudios controlados con placebo. En segundo lugar, el seguimiento de las cohortes del ensayo original debería ser obligatorio. En tercer lugar, se necesitan más estudios para evaluar el beneficio a medio y largo plazo y la seguridad de inmunoterapias y la relativa seguridad de los diferentes agentes.