BACKGROUND: Although clozapine is the most effective medication for treatment refractory schizophrenia, only 40% of people will meet response criteria. We therefore undertook a systematic review and meta-analysis of global literature on clozapine augmentation strategies.
METHODS: We systematically reviewed PubMed, PsycInfo, Embase, Cochrane Database, Chinese Biomedical Literature Service System and China Knowledge Resource Integrated Database for randomised control trials of augmentation strategies for clozapine resistant schizophrenia. We undertook pairwise meta-analyses of within-class interventions and, where possible, frequentist mixed treatment comparisons to differentiate treatment effectiveness Results: We identified 46 studies of 25 interventions. On pairwise meta-analyses, the most effective augmentation agents for total psychosis symptoms were aripiprazole (standardised mean difference: 0.48; 95% confidence interval: -0.89 to -0.07) fluoxetine (standardised mean difference: 0.73; 95% confidence interval: -0.97 to -0.50) and, sodium valproate (standardised mean difference: 2.36 95% confidence interval: -3.96 to -0.75). Memantine was effective for negative symptoms (standardised mean difference: -0.56 95% confidence interval: -0.93 to -0.20). However, many of these results included poor-quality studies. Single studies of certain antipsychotics (penfluridol), antidepressants (paroxetine, duloxetine), lithium and Ginkgo biloba showed potential, while electroconvulsive therapy was highly promising. Mixed treatment comparisons were only possible for antipsychotics, and these gave similar results to the pairwise meta-analyses.
CONCLUSIONS: On the basis of the limited data available, the best evidence is for the use of aripiprazole, fluoxetine and sodium valproate as augmentation agents for total psychosis symptoms and memantine for negative symptoms. However, these conclusions are tempered by generally short follow-up periods and poor study quality.
Antecedentes: Entre el 40% y el 70% de las personas con esquizofrenia resistente al tratamiento no responden a la clozapina, a pesar de niveles sanguíneos adecuados. Para estas personas, han surgido varias estrategias de tratamiento, incluida la prescripción de un segundo fármaco antipsicótico en combinación con clozapina. OBJETIVOS: Determinar los efectos clínicos de diversas estrategias de combinación de clozapina con fármacos antipsicóticos en personas con esquizofrenia resistente al tratamiento, tanto en términos de eficacia como de tolerabilidad. Métodos de búsqueda: Se realizaron búsquedas en el Registro de ensayos del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (28 de agosto de 2015) y MEDLINE (noviembre de 2008). Hemos verificado las listas de referencia de todos los ensayos controlados aleatorios identificados (ECA). Para la primera versión de la revisión, también nos pusimos en contacto con las compañías farmacéuticas para identificar nuevos ensayos. Se incluyeron solo ECA que reclutaron a personas de ambos sexos, mayores de 18 años, con un diagnóstico de esquizofrenia resistente al tratamiento (o trastornos relacionados) y compararon clozapina y otro antipsicótico con clozapina más un fármaco antipsicótico diferente. Recopilación y análisis de datos: Se extrajeron los datos de forma independiente. Para los datos dicotómicos, se calcularon las relaciones de riesgo (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) sobre la base de la intención de tratar mediante un metanálisis de efectos aleatorios. Para los datos continuos, se calcularon las diferencias de medias (MD) y IC del 95%. Utilizamos GRADE para crear tablas de 'Resumen de hallazgos' y evaluamos el riesgo de sesgo para los estudios incluidos. RESULTADOS PRINCIPALES: Identificamos dos estudios adicionales con 169 participantes que cumplieron con los criterios de inclusión. Esta revisión incluye ahora cinco estudios con 309 participantes. La calidad de la evidencia fue baja y, debido al alto grado de heterogeneidad entre los estudios, no pudimos realizar un metanálisis formal para aumentar el poder estadístico. Para esta actualización, especificamos siete resultados principales de interés: la respuesta clínica en Estado mental (respuesta clínicamente significativa, puntuación media / cambio en estado mental), respuesta clínica en el estado global (puntuación media / cambio en estado global), aumento de peso, abandono temprano del estudio (aceptabilidad del tratamiento) O admisiones al hospital) y la calidad de vida. Encontramos algunas diferencias significativas entre las estrategias de combinación de clozapina para el estado global y mental (respuesta y cambio clínicamente significativo), y hubo datos para dejar el estudio temprano y el aumento de peso. No se encontraron datos para la utilización del servicio y la calidad de vida. Clozapina más aripiprazol versus clozapina más haloperidol No hubo diferencias significativas a largo plazo entre las estrategias de combinación de aripiprazol y haloperidol en el cambio de estado mental (1 ECA, n = 105, MD 0,90, IC del 95% -4,38 a 6,18, evidencia de baja calidad). No hubo datos de efectos adversos para el aumento de peso pero hubo un beneficio de aripiprazol en los efectos adversos medidos por los LUNSERS a las 12 semanas (1 ECA, n = 105, MD -4,90, IC del 95%: -8,48 a -1,32) y 24 semanas (1 ECA, n = 105, MD -4,90, IC del 95%: -8,25 a -1,55), pero no 52 semanas (1 ECA, n = 105, MD -4,80, IC del 95%: -9,79 a 0,19). Un número similar de participantes de cada grupo salió temprano del estudio (1 ECA, n = 106, RR 1,27, IC del 95%: 0,72 a 2,22, evidencia de muy baja calidad). Clozapina más amisulprida versus clozapina más quetiapina Un estudio mostró un beneficio significativo de la amisulprida sobre la quetiapina a corto plazo, tanto para el cambio en el estado global (Clínica Global Impresión (CGI): 1 ECA, n = 50, MD -0,90, IC del 95% -1,38 a -0,42, evidencia de muy baja calidad) y estado mental (BPRS): 1 ECA, n = 50, MD -4,00, IC del 95%: -5,86 a -2,14, evidencia de baja calidad). La clozapina más la risperidona versus la clozapina más la sulpirida No hubo diferencias entre la risperidona y la sulpirida para los pacientes clínicamente (1 ECA, n = 60, RR 0,82; IC del 95%: 0,40 a 1,68; evidencia de muy baja calidad). Hubo resultados equívocos similares para el aumento de peso (1 RCT, n = 60, RR 0,40, IC del 95%: 0,08 a 1,90, evidencia de muy baja calidad) y estado mental (PANSS total: 1 ECA, n = 60, MD -2,28, 95 % CI -7,41 a 2,85, evidencia de muy baja calidad). Nadie salió temprano del estudio. Clozapina más risperidona versus clozapina más ziprasidona No hubo diferencia entre la risperidona y la ziprasidona para la respuesta clínicamente significativa (1 ECA, n = 24, RR 0,80, IC del 95%: 0,28 a 2,27, evidencia de muy baja calidad) (1 RCT, n = 22, MD -0,30, IC del 95%: -0,82 a 0,22, evidencia de muy baja calidad), cambio en la puntuación total PANSS (1 ECA, n = 16, MD 1,00; IC del 95%: -7,91 a 9.91, evidencia de muy baja calidad) o dejar el estudio temprano (1 ECA, n = 24, RR 1,60, IC del 95%: 0,73 a 3,49, evidencia de muy baja calidad). La clozapina más la ziprasidona frente a la clozapina más el estudio quetiapineOne encontró, a medio plazo, un efecto superior para la combinación de ziprasidona en comparación con la combinación de quetiapina para la respuesta clínicamente significativa en el estado mental (> 50% de reducción PANSS: 1 RCT, n = 63, RR 0,54, % CI 0,35 a 0,81, evidencia de baja calidad), estado global (CGI - puntaje de severidad: 1 ECA, n = 60, MD -0,70, IC del 95% -1,18 a -0,22, : 1 ECA, n = 60, MD - 12,30, IC del 95% - 22,43 a -2,17, evidencia de baja calidad). No hubo ningún efecto para dejar el estudio temprano (1 ECA, n = 63, RR 0,52, IC 0,05 a 5,41, evidencia de muy baja calidad). CONCLUSIONES DE LOS AUTORES: La fiabilidad de los resultados de esta revisión es limitada, la evidencia es de baja o muy baja calidad. Además, debido al número limitado de estudios incluidos, no pudimos realizar metanálisis formales. Como consecuencia, todas las conclusiones extraídas de estos hallazgos se basan en ECAs únicos de pequeño tamaño con alto riesgo de error de tipo II. Es necesario realizar ECA correctamente conducidos y adecuadamente alimentados. Los futuros investigadores deben tratar de medir los resultados importantes para el paciente, como la calidad de vida, así como la respuesta clínica y los efectos adversos.
INTRODUCCIÓN: Aunque la clozapina (CLZ) se considera la mejor opción terapéutica basada en la evidencia para el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia resistente, una proporción significativa de los pacientes tratados con CLZ muestran una respuesta parcial o inadecuada al tratamiento, lo que aumenta el costo de la salud y la mala calidad de vida para las personas afectadas.
Zonas cubiertas: Este trabajo comprende una revisión de la investigación principal en estrategias de aumento CLZ para la esquizofrenia resistente al tratamiento, con un enfoque en la investigación llevada a cabo entre 1990 y 2014. Las bases de datos que se buscó incluyen: PubMed, CINAHL, EMBASE PsychINFO, AgeLine y Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas. Términos de búsqueda primarios fueron «el aumento de la clozapina ',' clozapina y add-on" y "esquizofrenia resistente al tratamiento", con referencia cruzada a agentes específicos tratados en este artículo. Se revisaron las pruebas disponibles sobre la estimulación CLZ con antipsicóticos, antidepresivos, estabilizadores del estado de ánimo y otros agentes.
DICTAMEN DE EXPERTOS: Muchas drogas han sido evaluados como CLZ complemento terapias sin demostrar eficacia convincente en el tratamiento de los síntomas de esquizofrenia refractaria. Se necesita más investigación para definir mejor los resultados en la esquizofrenia, se requiere que el tema del trato de la resistencia y ensayos bien diseñados para establecer la verdadera eficacia y seguridad de estrategias de aumento CLZ.
ANTECEDENTES: La clozapina (CLZ) no es eficaz en más del 50% de los pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento. En estos casos, varias estrategias farmacológicas se utilizan en la práctica clínica, con diferentes niveles de evidencia para la seguridad y la eficacia.
OBJETIVOS: En el presente trabajo se revisan críticamente los datos científicos sobre la eficacia y seguridad de los agentes coadyuvantes en los esquizofrénicos CLZ-resistente. Se consideraron las siguientes clases de agentes: 1) antipsicóticos, antidepresivos, 2) 3) estabilizadores del ánimo, 4) agentes de otros agentes (por ejemplo, los suplementos de ácidos grasos y glutamatérgicas), 5), la terapia electroconvulsiva (TEC). Para lamotrigina y risperidona estaban disponibles para realizar un metanálisis de datos suficientes.
MÉTODOS: Una búsqueda bibliográfica en Medline que cubre un período de 20 años se llevó a cabo. Para el meta-análisis, los datos fueron introducidos y analizados con el programa informático Cochrane Collaboration Review (RevMan versión 5).
Resultados: 62 estudios pertinentes fueron identificados, incluyendo 1.556 pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Entre tratamientos investigados, hay pruebas para el aumento de CLZ con 1) amisulprida y aripiprazol, 2) mirtazapina y 3) el ácido eicosapentaenoico acetato de (E-EPA). Aunque prometedor, ECT aumento necesita una validación adicional. Los metanálisis no apoyaron o bien el uso de risperidona o lamotrigina como CLZ adjunto.
CONCLUSIÓN: En general, hay escasa evidencia de eficacia y seguridad en cuanto a las estrategias complementarias para los pacientes CLZ-resistente. Sin embargo, varias limitaciones no permiten llegar a ninguna conclusión definitiva; Entre ellos destacamos el pequeño tamaño de la muestra de los ensayos clínicos, las definiciones de las variables de resistencia CLZ, la heterogeneidad de las medidas de resultado y diseños metodológicos.
Although clozapine is the most effective medication for treatment refractory schizophrenia, only 40% of people will meet response criteria. We therefore undertook a systematic review and meta-analysis of global literature on clozapine augmentation strategies.
METHODS:
We systematically reviewed PubMed, PsycInfo, Embase, Cochrane Database, Chinese Biomedical Literature Service System and China Knowledge Resource Integrated Database for randomised control trials of augmentation strategies for clozapine resistant schizophrenia. We undertook pairwise meta-analyses of within-class interventions and, where possible, frequentist mixed treatment comparisons to differentiate treatment effectiveness Results: We identified 46 studies of 25 interventions. On pairwise meta-analyses, the most effective augmentation agents for total psychosis symptoms were aripiprazole (standardised mean difference: 0.48; 95% confidence interval: -0.89 to -0.07) fluoxetine (standardised mean difference: 0.73; 95% confidence interval: -0.97 to -0.50) and, sodium valproate (standardised mean difference: 2.36 95% confidence interval: -3.96 to -0.75). Memantine was effective for negative symptoms (standardised mean difference: -0.56 95% confidence interval: -0.93 to -0.20). However, many of these results included poor-quality studies. Single studies of certain antipsychotics (penfluridol), antidepressants (paroxetine, duloxetine), lithium and Ginkgo biloba showed potential, while electroconvulsive therapy was highly promising. Mixed treatment comparisons were only possible for antipsychotics, and these gave similar results to the pairwise meta-analyses.
CONCLUSIONS:
On the basis of the limited data available, the best evidence is for the use of aripiprazole, fluoxetine and sodium valproate as augmentation agents for total psychosis symptoms and memantine for negative symptoms. However, these conclusions are tempered by generally short follow-up periods and poor study quality.
Pregunta de la revisión sistemática»Revisión sistemática de intervenciones
