BACKGROUND: The objective of this study was to assess the durability of response of dolutegravir (DTG) as an antiretroviral core agent by comparing its efficacy and safety with other recommended or commonly used core agents up to 96-weeks (W96).
METHODS: A previously published systematic review was updated to identify phase 3/4 randomised controlled trials (RCTs) of core agents in treatment-naïve HIV-1 patients. Efficacy [virologic suppression (VS), CD4+ cell change from baseline] and safety [adverse events [AEs], discontinuations, drug-related AEs [DRAEs]] were analysed at W96 using Bayesian network meta-analysis (NMA) adjusting for nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors' (NRTIs') backbone. Subgroups of patients with VL > 100,000 copies/mL or CD4+ ≤ 200 cells/μL at baseline were analysed separately.
RESULTS: The NMA included 20 studies reporting data at W96. A higher proportion of patients receiving DTG achieved VS compared to those on protease inhibitors [PI:Range:8.7%(CrI:3.1,16.0)-19.9%(10.8,30.5)], efavirenz [EFV:6.9%(1.3,10.8)] and cobicistat-boosted elvitegravir [EVG/c:8.2%(0.2,17.4)], and similar but numerically higher compared to rilpivirine [RPV:5.0%(- 2.8,12.5)], raltegravir [RAL:2.9%(- 1.6,7.7)] and bictegravir [BIC:2.7%(- 2.7,10.6)]. The probability that more patients on DTG would achieve VS at W96 compared to any other core agent was greater than 80%. A higher proportion of patients on DTG achieved VS compared to PI/rs [Range:33.1%(13.6,50.4)-45.3%(24.1,61.6)] and RAL [16.7%(3.3,31.2)] in patients with VL > 100,000 copies/mL at baseline, and similar VS was achieved in patients with CD4+ ≤ 200 cells/μL at baseline. DTG also achieved greater increase in CD4+ cells from baseline compared to EFV [32.6(10.7,54.7)], ritonavir-boosted darunavir [DRV/r:25.7(3.6,48.1)] and BIC [24.7(1.5,47.7)]. Patients receiving DTG had lower odds of discontinuing therapy by W96 compared to PI/rs, EFV, RAL and EVG/c. Patients on DTG had lower odds of experiencing an adverse event (AE) compared to patients on EFV [odds ratio:0.6(0.3,0.9)], ATV/r [0.4(0.3,0.6)] and LPV/r [0.3(0.2,0.5)]. For patients on DTG, the odds of experiencing a drug-related AE were lower than the odds for patients on EFV [0.3(0.2,0.4)], comparable to patients on RAL [1.1(0.8,1.4)] and higher than those on BIC [1.5(1.1,2.0)].
CONCLUSION: Un-boosted integrase inhibitors had better efficacy and similar safety compared to PI/rs at W96 in treatment-naïve patients with HIV-1, with DTG being among the most efficacious core agent, particularly in patients with baseline VL > 100,000 copies/mL or ≤ 200 CD4+ cells/μL, who can be difficult to treat.
Currently, combinations of typical types of antiretroviral agents have been adopted as chemotherapy for human immunodeficiency virus (HIV) infection, comprising two nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors plus one of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, an integrase strand-transfer inhibitor, and a protease inhibitor. Although several meta-analyses have been conducted to determine first-line combination antiretroviral therapy, this has yet to be confirmed due to the technical limitation associated. In the present study, we applied a model-based meta-analysis (MBMA) approach, because it allows integration of information from clinical trials with varying dosing, duration, and sampling time points, resulting in enlargement of available data sources. We performed a bibliographic search to identify clinical trials involving dolutegravir (DTG)-based and efavirenz (EFV)-based regimens in HIV-infected, antiretroviral therapy-naïve adults, and then identified 30 independent trial data. The time course of drug effect was described by a consecutive first-order kinetic model and analyzed using the nonlinear mixed effect modeling approach. The developed model suggests that the DTG-based regimen provides a faster-acting and more sustainable drug effect than the EFV-based regimen. Moreover, the drug effect tends to appear more slowly and decay faster in severe patients having higher viral load or smaller baseline CD4 count.
ANTECEDENTES: La lipoatrofia y / o aumento de grasa central se observan con frecuencia en los pacientes en tratamiento antirretroviral (ART). Ambos se supone que las reacciones adversas de medicamentos antirretrovirales.
MÉTODOS: Se realizó una revisión sistemática para determinar si la pérdida de grasa o ganancia fue más frecuente en los pacientes infectados por el VIH en tratamiento antirretroviral que en los controles no infectados; se asoció con antirretrovirales específicos; y revertiría después de cambiar los antirretrovirales.
RESULTADOS: Veintisiete estudios cumplieron los criterios de inclusión. Un estudio de cohortes informó más lipoatrofia, menor aumento de la grasa subcutánea, pero ninguna diferencia en el aumento de grasa central en pacientes infectados por el VIH en tratamiento antirretroviral que en los controles. Ensayos controlados aleatorios (ECA) que mostraron una mayor pérdida de la extremidad grasa (o ganancia menos grasa) con los siguientes regímenes: estavudina (frente a otros inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI)); efavirenz (frente a los inhibidores de la proteasa (IP)); y INTI que contienen (frente INTI). ECA mostraron un aumento de la grasa subcutánea después de cambiar a los regímenes de INTI-ahorradores o de estavudina / zidovudina al abacavir / tenofovir. No hubo diferencias significativas entre los grupos en el tronco y / o acumulación de grasa visceral en ECA de varios regímenes, sino que resulta de efavirenz versus regímenes PI fueron inconsistentes. No hubo diferencias significativas entre los grupos en el centro de la ganancia de grasa en los ECA cambiaron a regímenes de INTI-ahorradores, o de regímenes que contienen PI.
CONCLUSIONES: Existe una clara evidencia de una relación causal entre el INTI (especialmente los análogos de timidina) y la lipoatrofia, con concomitante inhibidores de la proteasa, posiblemente, con un efecto de mejora o efavirenz causar toxicidad aditiva. Por el contrario, el aumento de grasa central parece ser una consecuencia del tratamiento de la infección del VIH, porque no es diferente de los controles, no está ligada a ninguna clase antirretroviral, y no mejora en la conmutación.
ANTECEDENTES: Varios estudios han informado una asociación entre abacavir (ABC) y el riesgo aumentado de infarto de miocardio (MI) entre las personas con VIH. Ensayos controlados aleatorios (ECA) y un análisis conjunto por GlaxoSmithKline, sin embargo, no apoyan esta asociación. Para estimar mejor el efecto del uso de ABC sobre el riesgo de infarto de miocardio, los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) realizó un ensayo a nivel de meta-análisis de los ECA en los que el uso de ABC fue al azar como parte de un régimen antirretroviral combinado.
MÉTODOS: A partir de una búsqueda bibliográfica realizada entre 4 bases de datos, se seleccionaron 26 ECA que cumplieron con los siguientes criterios: realizados en adultos, tamaño de muestra de más de 50 temas, el estado completo, no un ensayo farmacocinético, y no llevados a cabo en África. El método de Mantel-Haenszel, con la diferencia de riesgo y el 95% intervalo de confianza, se utilizó el análisis primario, junto con otros análisis alternativos, en base a la FDA solicitó informes de eventos adversos de MI proporcionados por cada investigador.
RESULTADOS: Los 26 ECA se realizaron entre 1996 y 2010, e incluyó 9868 sujetos (5028 y 4840 ABC ABC no-). La media de seguimiento fue de 1,43 años-persona en el grupo ABC y 1,49 años-persona en el grupo sin fines de ABC. Cuarenta y seis (0,47%) acontecimientos de IM se informó de [24 (0,48%) ABC y 22 (0,46%) sin fines de ABC], sin diferencias significativas observadas entre los dos grupos (diferencia de riesgo de 0,008% con un intervalo de confianza del 95%: -0,26% a 0,27%).
CONCLUSIONES: Según lo mejor de nuestro conocimiento, nuestro estudio representa el mayor estudio a nivel de meta-análisis actualizado de los ensayos clínicos en los que el uso de ABC fue al azar. Nuestro análisis no encontró ninguna asociación entre ABC uso y riesgo de IM.
Las directrices de tratamiento recomiendan dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI) como parte de la terapia antirretroviral combinada. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia relativa y la toxicidad de la parte de doble INTI del régimen de naive VIH-1-adultos infectados. Una revisión sistemática y meta-análisis de ensayos controlados aleatorios que evalúan el tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) para los no tratados previamente infectados por el VIH con los adultos de 48 semanas de seguimiento se realizaron. Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed, CENTRAL y EMBASE electrónicos hasta abril de 2009. Actas de las conferencias fueron revisados. Los datos fueron extraídos de forma independiente por dos revisores. El resultado primario fue la supresión viral a las 48 semanas. El odds ratio (OR) se reporta con su correspondiente intervalo de confianza del 95% (IC). Veinte y dos ensayos controlados aleatorios, incluyendo 8,184 VIH-pacientes sin tratamiento previo, fueron incluidos. La combinación de didanosina + lamivudina / emtricitabina (cuatro estudios clínicos, 1.148 pacientes) fue más eficaz (OR 0.53, IC 95%: 0,41 a 0,68) para la carga viral (CV) mayores de 50 copias / ml y menos tóxicos (OR 0,52, IC 95%: 0,36 -0.76) para la discontinuación debido a eventos adversos (EA) que sus comparadores. La combinación de tenofovir + lamivudina / emtricitabina fue más eficaz y menos tóxico (OR 0.75, IC 95% 0.58 a 0,96) sólo en el de 144 semanas de seguimiento de datos (dos estudios clínicos, 1.119 pacientes). El abacavir + lamivudina tuvo una eficacia similar a los comparadores (OR 0,81, IC 95% 0,8-1,1), pero más definitorias de SIDA eventos (OR 3.22, IC 95% 1,24, 8,40). La combinación de didanosina una vez al día + lamivudina / emtricitabina fue encontrado para ser eficaz y tolerable. Esta combinación, que pronto será genérico, debe ser comparado con el actual estándar de tratamiento en un ensayo aleatorizado de gran tamaño. Una alternativa eficaz, seguro y de bajo costo para las opciones actuales es necesario.
The objective of this study was to assess the durability of response of dolutegravir (DTG) as an antiretroviral core agent by comparing its efficacy and safety with other recommended or commonly used core agents up to 96-weeks (W96).
METHODS:
A previously published systematic review was updated to identify phase 3/4 randomised controlled trials (RCTs) of core agents in treatment-naïve HIV-1 patients. Efficacy [virologic suppression (VS), CD4+ cell change from baseline] and safety [adverse events [AEs], discontinuations, drug-related AEs [DRAEs]] were analysed at W96 using Bayesian network meta-analysis (NMA) adjusting for nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors' (NRTIs') backbone. Subgroups of patients with VL > 100,000 copies/mL or CD4+ ≤ 200 cells/μL at baseline were analysed separately.
RESULTS:
The NMA included 20 studies reporting data at W96. A higher proportion of patients receiving DTG achieved VS compared to those on protease inhibitors [PI:Range:8.7%(CrI:3.1,16.0)-19.9%(10.8,30.5)], efavirenz [
EFV:
6.9%(1.3,10.8)] and cobicistat-boosted elvitegravir [EVG/c:8.2%(0.2,17.4)], and similar but numerically higher compared to rilpivirine [
RPV:
5.0%(- 2.8,12.5)], raltegravir [
RAL:
2.9%(- 1.6,7.7)] and bictegravir [
BIC:
2.7%(- 2.7,10.6)]. The probability that more patients on DTG would achieve VS at W96 compared to any other core agent was greater than 80%. A higher proportion of patients on DTG achieved VS compared to PI/rs [Range:33.1%(13.6,50.4)-45.3%(24.1,61.6)] and RAL [16.7%(3.3,31.2)] in patients with VL > 100,000 copies/mL at baseline, and similar VS was achieved in patients with CD4+ ≤ 200 cells/μL at baseline. DTG also achieved greater increase in CD4+ cells from baseline compared to EFV [32.6(10.7,54.7)], ritonavir-boosted darunavir [DRV/r:25.7(3.6,48.1)] and BIC [24.7(1.5,47.7)]. Patients receiving DTG had lower odds of discontinuing therapy by W96 compared to PI/rs, EFV, RAL and EVG/c. Patients on DTG had lower odds of experiencing an adverse event (AE) compared to patients on EFV [odds ratio:0.6(0.3,0.9)], ATV/r [0.4(0.3,0.6)] and LPV/r [0.3(0.2,0.5)]. For patients on DTG, the odds of experiencing a drug-related AE were lower than the odds for patients on EFV [0.3(0.2,0.4)], comparable to patients on RAL [1.1(0.8,1.4)] and higher than those on BIC [1.5(1.1,2.0)].
CONCLUSION:
Un-boosted integrase inhibitors had better efficacy and similar safety compared to PI/rs at W96 in treatment-naïve patients with HIV-1, with DTG being among the most efficacious core agent, particularly in patients with baseline VL > 100,000 copies/mL or ≤ 200 CD4+ cells/μL, who can be difficult to treat.
