Ketamine and other glutamate receptor modulators for depression in adults

Antecedentes: Considerando la amplia evidencia de la implicación del sistema glutamato en la fisiopatología de la depresión, se han realizado estudios clínicos y preclínicos para evaluar la eficacia antidepresiva de la inhibición del glutamato y los moduladores del receptor de glutamato en particular. Esta revisión se centra en el uso de moduladores del receptor de glutamato en la depresión unipolar.

OBJETIVOS:

Evaluar los efectos - y revisar la aceptabilidad - de la ketamina y otros moduladores del receptor de glutamato en comparación con placebo (o placebo salino), otros agentes farmacológicamente activos o terapia electroconvulsiva (ECT) para aliviar los síntomas agudos de la depresión en personas con Trastorno depresivo mayor unipolar.

MÉTODOS DE BÚSQUEDA:

Se realizó una búsqueda en el Registro Especializado del Grupo de Revisión Cochrane de Depresión, Ansiedad y Neurosis (CCDANCTR, 9 de enero de 2015). Este registro incluye ensayos controlados aleatorios (ECA) relevantes de: la Biblioteca Cochrane (todos los años), MEDLINE (1950 hasta la fecha), EMBASE (1974 hasta la fecha) y PsycINFO (1967 hasta la fecha). No aplicamos ninguna restricción a la fecha, el idioma o el estado de la publicación.

CRITERIOS DE SELECCIÓN:

Los ECAs de doble o simple ciego que comparan cetamina, memantina u otros moduladores del receptor de glutamato con placebo (o placebo salino), otros fármacos psicotrópicos activos o terapia electroconvulsiva (ECT) en adultos con depresión unipolar mayor. Recopilación y análisis de datos Tres revisores identificaron de forma independiente estudios, evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Los resultados primarios para esta revisión fueron tasa de respuesta y eventos adversos. Se incluyeron 25 estudios (1242 participantes) en cetamina (9 ensayos), memantina (3), AZD6765 (3), D-cicloserina (2), Org26576 (2), atomoxetina (1), CP-101,606 ), MK - 0657 (1), N - acetilcisteína (1), riluzol (1) y sarcosina (1). Veintiún estudios fueron controlados con placebo y la mayoría fueron estudios de dos brazos (23 de 25). Veintidós estudios definieron un criterio de inclusión que especifica la gravedad de la depresión; 11 especificaron una depresión al menos moderada; Ocho, depresión severa; Y los tres restantes, de leve a moderada depresión. Nueve estudios reclutaron sólo a pacientes resistentes al tratamiento. Calificamos el riesgo de sesgo como poco o poco claro para la mayoría de los dominios, aunque la falta de detalles sobre el enmascaramiento del tratamiento redujo nuestra certeza en el efecto de todos los resultados. Hemos calificado a tres estudios como de alto riesgo para la presentación selectiva de resultados. Muchos ensayos no proporcionaron información sobre todos los resultados preespecificados y no encontramos datos o datos muy limitados sobre temas muy importantes como la suicidialidad, la cognición, la calidad de vida, los costos de los servicios de salud y los abandonos debido a la falta de eficacia. Entre todos los glutamatos Moduladores de receptores, sólo la ketamina (administrada por vía intravenosa) demostró ser más eficaz que el placebo, aunque la calidad de la evidencia fue limitada por el riesgo de sesgo y el tamaño pequeño de la muestra. Hubo pruebas de baja calidad de que el tratamiento con ketamina aumentó la probabilidad de respuesta después de 24 horas (odds ratio (OR) 10,77, intervalo de confianza del 95% (IC) 2,00 a 58,00; 3 ECA, 56 participantes), 72 horas (OR 12,59, 95 % IC 2,38 a 66,73; 3 ECA, 56 participantes) y una semana (OR 2,58; IC del 95%: 1,08 a 6,16; 4 ECA, 131 participantes). El efecto de la ketamina fue aún menos cierto a las dos semanas, ya que sólo se disponía de datos de un ensayo (OR 0,93; IC del 95%: 0,31 a 2,83; 51 participantes, pruebas de baja calidad). Esto fue consistente en todos los resultados de eficacia. Ketamina causó más confusión y embotado emocional en comparación con el placebo. No hubo pruebas suficientes para determinar si esto aumentaba la probabilidad de dejar el estudio temprano (OR 1,90, IC del 95%: 0,43 a 8,47; 5 ECA, 139 participantes, evidencia de baja calidad). Un ECA con 72 participantes informó un mayor número de pacientes que respondieron a la ketamina Que el midazolam a las 24 horas (OR 0,36, IC del 95%: 0,14 a 0,58), 72 horas (OR 0,37, IC del 95%: 0,16 a 0,59) y una semana (OR 0,29; IC del 95%: 0,08 a 0,49). Sin embargo, el midazolam fue mejor tolerado que la ketamina en términos de visión borrosa, mareos, malestar general y náuseas / vómitos a las 24 horas post-infusión. La evidencia que contribuyó a estos resultados fue de baja calidad. Se encontró una mejor eficacia de sarcosina sobre citalopram a las cuatro semanas (OR 6,93; IC del 95%: 1,53 a 31,38; 1 estudio, 40 participantes), pero no a las dos semanas (OR 8,14; IC del 95%: 0,88 a 75,48); Menos participantes en el grupo de sarcosina experimentaron eventos adversos (OR 0,04, IC del 95% 0,00 a 0,68, P = 0,03, 1 estudio, 40 participantes). Esto se basó en pruebas de baja calidad. No se encontraron resultados significativos para el resto del receptor de glutamato modulators.In un estudio con 18 participantes, la ketamina fue más eficaz que ECT a las 24 horas (OR 28,00, 95% IC 2,07 a 379,25) y 72 horas (OR 12,25; IC del 95% 1,33 A 113,06), pero no a una semana (OR 3,35, IC del 95%: 0,12 a 93,83), o dos semanas (OR 3,35, IC del 95%: 0,12 a 93,83). No se encontraron diferencias en cuanto a los efectos adversos entre ketamina y ECT, sin embargo los únicos eventos adversos reportados fueron la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Este estudio fue calificado como de muy baja calidad. Conclusiones de los autores. Se encontró evidencia limitada de la eficacia de la ketamina sobre el placebo en los puntos de tiempo hasta una semana en términos del resultado primario, la tasa de respuesta. Los efectos fueron menos ciertos dos semanas después del tratamiento. No se encontraron resultados significativos para los restantes 10 moduladores del receptor de glutamato, excepto que la sarcosina fue más eficaz que el citalopram a las cuatro semanas. En cuanto a los eventos adversos, las únicas diferencias significativas a favor del placebo con respecto a la ketamina fueron en lo que respecta a la confusión y el embotamiento emocional. A pesar de la naturaleza prometedora de estos resultados preliminares, nuestra confianza en la evidencia estuvo limitada por el riesgo de sesgo y el pequeño número de participantes. Muchos ensayos no proporcionaron información sobre todos los resultados preespecificados y no encontramos datos, o datos muy limitados, sobre temas muy importantes como la suicidialidad, la cognición, la calidad de vida, los costos de los servicios de salud y los abandonos debido a la falta de eficacia. Administrada por vía intravenosa, lo que puede plantear problemas prácticos en la práctica clínica. Se incluyeron muy pocos ensayos en los metanálisis para cada comparación; La mayoría de las comparaciones contenían sólo un estudio. Se necesitan ECA adicionales (con cegamiento adecuado) para explorar diferentes modos de administración de ketamina con un seguimiento más largo, que prueban la eficacia comparativa de la ketamina y la eficacia de las administraciones repetidas.