BACKGROUND: Balancing the risk of acute rejection (AR) with drug-induced toxicities complicates the selection of the optimal immunosuppressive regimen, especially in the high-risk renal transplant recipient. This study was designed to determine the optimal dosage combinations of tacrolimus and sirolimus in a high-risk cadaveric renal transplant population.
METHODS: Primary cadaveric renal transplant recipients were randomly assigned to receive either standard tacrolimus (trough levels of 10-15 ng/mL) plus reduced sirolimus (trough levels of 5-10 ng,mL) (Group I) or to receive reduced tacrolimus (trough levels of 5-10 ng,mL) plus standard sirolimus (trough levels of 10-15 ng/mL) (Group II). All patients received Thymoglobulin induction and steroids.
RESULTS: Thirty-nine (16 in Group I and 23 in Group II) high-risk renal transplant recipients (100% cadaveric donors, 79% African-American recipients, and 59% delayed graft function) are the subjects of this report. At 6 months, the patient survival rate was 94 and 100% and the graft survival rate was 94 and 83% in Groups I and II, respectively. The incidence of biopsy-proven AR was 6 and 5% in Groups I and II, respectively. Eight patients (50%) in Group I required discontinuation of tacrolimus, seven because of biopsy-proven tacrolimus nephrotoxicity and one secondarily to interstitial pneumonitis. Wound complications were the most frequent adverse event reported in both groups.
CONCLUSIONS: The combination of tacrolimus and sirolimus was associated with a low risk of AR in this cohort of high-risk renal transplant recipients. However, 50% of patients who received standard tacrolimus and reduced sirolimus combination had to be discontinued from the regimen because of biopsy-proven nephrotoxicity. These preliminary results provide evidence that sirolimus should not be added to tacrolimus without dosage adjustments. We have discontinued recruitment of patients to the standard tacrolimus and reduced sirolimus combination and we have tightened our criteria for selection of marginal donor kidneys with our high-risk renal transplant recipients.
Revista»American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons
We performed a randomized trial to compare two regimens of low-risk kidney allograft recipients in the first year after transplantation. Both regimens initially included sirolimus, tacrolimus and steroids; one with long-term maintenance with these drugs vs. tacrolimus withdrawal. Group I: sirolimus levels of 4-8 ng/mL, plus tacrolimus 8-12 ng/mL for 3 months, and 5-10 ng/mL after month 3. Group II: sirolimus concentration of 8-16 ng/mL, plus tacrolimus 3-8 ng/mL with tacrolimus elimination from month 3 onwards. Owing to difficulties in achieving target levels, the protocol was amended to increase the doses. Eighty-seven patients were recruited. In the intention-to-treat analysis, glomerular filtration rate (GFR) at 12 months, adjusted to zero for graft loss, was similar in both groups (58.8 and 59.9 mL/min). Analysis of patients remaining on protocol showed that GFR was higher in group II only in the patients postamendment (58.4 and 72.9 mL/min, p = 0.03). Rates of biopsy-confirmed rejection (BCAR) were 9.3% and 22.7% in groups I and II, respectively (p = NS). After amendment, BCAR rates were 10.3% and 11.1% (p = NS). Diastolic blood pressure was significantly lower in patients who eliminated tacrolimus (80.4 vs. 75.6 mmHg) (p = 0.03). Combining sirolimus and tacrolimus with adequate loading doses was associated with a low incidence of BCAR, and allowed tacrolimus elimination in a high proportion of patients, which may be followed by amelioration in renal function and blood pressure.
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Se realizó un ensayo que compara inhibidor de la calcineurina (ICN) exento prospectivo aleatorizado para inmunosupresión basada CNI para determinar el impacto en la función renal, la estructura y la expresión génica. Sesenta y un paciente trasplantado renal tratados con micofenolato mofetil basiliximab (MMF) y prednisona (P) fueron asignados aleatoriamente a sirolimus concentración controlada o ciclosporina. Dos años después del trasplante 55 pacientes fueron sometidos a estudios de la función renal, 48 (87%) fueron sometidos a biopsias de trasplante; todos clasificados por puntuación de Banff y el 41 por microarrays de ADN. Comparando sirolimus / MMF / P a la ciclosporina / MMF / P había una creatinina en suero significativamente más baja (1,35 vs. 1,81 mg / dl; p = 0,008), mayor velocidad de filtración glomerular Cockroft-Gault (FG) (80,4 vs. 63,4 ml / min; p = 0,008), la TFG iotalamato (60,6 vs. 49,2 ml / min; p = 0,018) y Banff 0 biopsias (normales) (66,6 vs. 20,8%; p = 0,013). El análisis de regresión de TFG calcule desde el 1 a 36 meses arrojó una pendiente positiva de sirolimus de 3,36 ml / min / año, y una pendiente negativa de la ciclosporina de -1,58 ml / min / año (p = 0,008). Perfiles de expresión génica de los riñones con mayor Banff nefropatía crónica del injerto puntuaciones (CAN) confirmaron importantes sobre regulación de los genes responsables de la inmunidad / inflamación y fibrosis / remodelación tisular. A los 2 años los destinatarios sirolimus tratados tienen una mejor función renal, una prevalencia reducida de la CAN y las reguladas expresión de genes responsables de la progresión de la CAN. Todos pueden prever una evolución natural alternativa con una mejor supervivencia del injerto.
INTRODUCCIÓN: Este estudio examina la eficacia y la toxicidad de sirolimus usados como inmunosupresión primaria en combinación con tacrolimus dosis reducidas (inhibidor de la calcineurina [IC] del ahorrador de régimen) o micofenolato mofetil (CI sin régimen) de alto riesgo trasplante renal de cadáver.
MÉTODOS: Setenta pacientes fueron tratados en un protocolo cuádruple secuencial en el que 41 fueron tratados con un régimen de CI de preservación y 29 fueron tratados con un régimen de CI-libre. Los perfiles de eficacia y toxicidad de estos regímenes fueron seguidos de forma prospectiva y se compararon.
RESULTADOS: El estudio consistió de los afroamericanos (71%), los donantes cadavéricos (100%), los donantes mayores de 50 años (30%), y los pacientes con función retardada del injerto (47%). En 1 año, la supervivencia del paciente, la supervivencia del injerto, y la incidencia de comprobada por biopsia rechazo agudo fueron 98%, 80%, y 10%, respectivamente, en el grupo de IC de preservación y 100%, 89% y 7%, respectivamente, en el grupo CI-libre. Biopsias de protocolo a tres meses se llevaron a cabo en el 41% (17/41) y 67% (20/29) de los sujetos en el CI-CI ahorradores y los grupos libres, respectivamente. Rechazo subclínico se detectó en 6% (1/17) y 15% (3/20) de los sujetos en el CI de preservación y grupos CI-libres, respectivamente. Evidencia histológica de nefropatía crónica del injerto fue más frecuente en el grupo de IC de preservación. En 1 año, el aclaramiento medio de creatinina estimado fue mayor en el grupo de IC sin que en el grupo CI-conservadora (72,4 + / -20,0 ml / min vs 50,5 + / -20,8 ml / min, p <0,01). Los dos regímenes tuvieron perfiles similares de toxicidad (readmisión hospitalaria, infección, complicaciones de la herida y las complicaciones metabólicas).
CONCLUSIONES: Tanto sirolimus basados en CI con conservación y los regímenes de CI-libres son seguros y eficaces en una población con alto riesgo inmunológico. El régimen de CI-libre se asocia con una mejor función renal a 1 año post-trasplante. A largo plazo de seguimiento ayudará a determinar la relación entre riesgo y beneficio de estos regímenes.
