Safety of regular formoterol or salmeterol in children with asthma: an overview of Cochrane reviews

INTRODUCCIÓN:

Dos grandes estudios de vigilancia en adultos con asma han encontrado un mayor riesgo de mortalidad relacionada con el asma en los que utilizaron salmeterol regularmente como monoterapia en comparación con el uso regular de placebo o salbutamol. No hay estudios de vigilancia de tamaño similar que se hayan llevado a cabo en niños con asma, y persiste la incertidumbre acerca de la seguridad comparativa del uso regular de la terapia de combinación ya sea con formoterol o salmeterol, en niños con asma.

OBJETIVOS:

Hemos utilizado los resultados de los ensayos pediátricos de las revisiones sistemáticas Cochrane para evaluar la seguridad del uso regular de formoterol o salmeterol, ya sea como monoterapia o como terapia de combinación, en niños con asma.

MÉTODOS:

Se incluyeron revisiones Cochrane relacionadas con la seguridad del tratamiento regular con formoterol y salmeterol provenientes de una búsqueda en la Base de Datos de Revisiones Sistemáticas Cochrane llevada a cabo en mayo de 2012, y se realizaron búsquedas actualizadas para cada una de las revisiones. Estas fueron evaluadas de forma independiente. Todas las revisiones se evaluaron en cuanto a calidad con la herramienta AMSTAR. Se extrajeron los datos relativos a los niños de cada revisión y de los nuevos ensayos que se encontraron en las búsquedas actualizadas (incluyendo riesgos de sesgo, características de los estudios, resultados de eventos adversos graves, y las tasas de eventos del grupo control). La seguridad del tratamiento regular con formoterol y salmeterol se evaluó directamente desde los ensayos pediátricos en las revisiones Cochrane de monoterapia y terapia combinada con cada producto. A continuación, la monoterapia se comparó indirectamente a la terapia de combinación observando las diferencias entre los resultados agrupados de los ensayos de monoterapia y los resultados agrupados para la terapia de combinación. La seguridad comparativa de formoterol y salmeterol se evaluó utilizando evidencia directa de los ensayos que aleatorizaron niños a cada tratamiento; esto se combinó con el resultado de una comparación indirecta de los ensayos de terapia de combinación, que representa la diferencia entre los resultados agrupados de cada producto al aleatorizarlos contra los corticosteroides inhalados solos.

RESULTADOS PRINCIPALES:

Se identificaron seis revisiones Cochrane actualizadas de alta calidad. Cuatro de ellas relacionadas con la seguridad del tratamiento regular con formoterol o salmeterol (como monoterapia o terapia de combinación) y éstas incluyeron 19 estudios en niños. Hemos añadido datos de dos estudios recientes sobre la terapia en combinación con salmeterol en 689 niños que fueron publicados después de que la revisión Cochrane pertinente hubiera sido completada, haciendo un total de 21 ensayos en 7474 niños (de cuatro a 17 años de edad). Las dos revisiones restantes compararon la seguridad de formoterol con salmeterol en los ensayos que asignaron al azar a los participantes a uno u otro tratamiento, pero las revisiones sólo incluyeron un ensayo en niños en los que hubo 156 participantes.Sólo un niño murió en todos los ensayos, por lo que el impacto sobre la mortalidad no pudo ser evaluado. Se encontró un aumento estadísticamente significativo en la probabilidad de sufrir un evento adverso grave no fatal de cualquier causa en niños con monoterapia de formoterol (odds ratio de Peto (OR) 2,48, 95% intervalo de confianza (IC) 1,27 a 4,83, I(2) = 0%, 5 ensayos, N = 1335, alta calidad) e incrementos menores en las chances para la monoterapia con salmeterol, que no fueron estadísticamente significativos (OR de Peto 1,30, IC del 95%: 0,82 a 2,05, I(2) = 17%, 5 ensayos, N = 1333, calidad moderada), con la terapia de combinación de formoterol (OR de Peto 1,60, IC del 95%: 0,80 a 3,28, I(2) = 32%, 7 ensayos, N = 2788, calidad moderada) y con la terapia de combinación con salmeterol (OR de Peto 1,20; del 95%: 0,37 a 2,91, I(2) = 0%, 5 ensayos, N = 1862, calidad moderada). Se compararon los resultados combinados de los ensayos con monoterapia y con terapia combinada. No hubo diferencia significativa entre los OR agrupados de niños con un evento adverso grave (EAG) por beta (2)-agonistas de acción prolongada (LABA, por su sigla en inglés long-acting beta2-agonist beta agonist) en monoterapia (OR de Peto 1,60, IC del 95%: 1,10 a 2,33, 10 ensayos, N = 2668) y ensayos de terapia combinada (OR de Peto 1,50, IC del 95%: 0,82 a 2,75, 12 ensayos, N = 4650). Sin embargo, hubo menos niños con un EAG en el grupo control de corticosteroides inhalados (ICS, por su sigla en inglés inhaled corticosteroid) utilizados regularmente (0,7%) que en el grupo control con placebo (3,6%). Como resultado, se produjo un aumento absoluto de 21 niños adicionales (IC 95%: 4 a 45) que sufren tal EAG de cualquier causa por cada 1000 niños tratados durante seis meses ya sea con tratamiento habitual con formoterol o salmeterol como monoterapia, mientras que para la terapia de combinación, el aumento del riesgo fueron tres niños adicionales (IC 95% 1 menos a 12 más) por cada 1000 en tres meses.
Sólo se encontró un ensayo en 156 niños que comparó la seguridad de salmeterol habitual con la monoterapia con formoterol habitual, e incluso con evidencia adicional de comparaciones indirectas entre la combinación de los ensayos con formoterol y salmeterol, el IC en torno a los efectos sobre reacciones adversas graves es demasiado amplio para decir si hay una diferencia entre la seguridad comparativa de formoterol y salmeterol (OR 1,26; 95%: 0,37 a 4,32).

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES:

No sabemos si la terapia de combinación habitual con formoterol o salmeterol en niños altera el riesgo de muerte por asma. La terapia de combinación regular es probablemente menos riesgosa que la monoterapia en niños con asma, pero no podemos decir que la terapia de combinación esté libre de riesgos. Probablemente hay tres niños adicionales por cada 1000 que sufren un evento adverso grave no fatal con la terapia combinada en comparación con ICS durante tres meses. Esta es actualmente nuestra mejor estimación del riesgo del uso de la terapia de combinación con LABA en los niños y tiene que ser equilibrado contra el beneficio sintomático obtenido para cada niño. Estamos a la espera de los resultados de los grandes estudios de vigilancia en curso para aclarar aún más los riesgos de la terapia combinada en niños y adolescentes con asma. La seguridad relativa del formoterol en comparación con salmeterol no está clara, incluso cuando se combina toda la evidencia directa e indirecta de los ensayos.