ANTECEDENTES: Algunos pacientes con asma grave tienen exacerbaciones de asma recurrentes asociados con la inflamación de las vías respiratorias eosinofílica. Estudios preliminares indican que la inhibición de la inflamación de las vías respiratorias eosinofílica con mepolizumab-un anticuerpo monoclonal contra la interleukina-5 se asocia con un menor riesgo de exacerbaciones. El objetivo fue establecer la eficacia, la seguridad y las características del paciente asociados con la respuesta a mepolizumab.
MÉTODOS: Se realizó un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en 81 centros en 13 países entre 09 de noviembre 2009 y 05 de diciembre 2011. Los pacientes elegibles tenían entre 12 a 74 años, tenía un historial de exacerbaciones asmáticas graves recurrentes, y tenía signos de inflamación eosinofílica. Ellos fueron asignados al azar (en una relación 1: 1: 1: 1 ratio) para recibir uno de tres dosis de mepolizumab intravenosa (75 mg, 250 mg, o 750 mg) o placebo emparejado (100 ml 0 · 9% de NaCl) con una sistema basado en el teléfono central y horario de bloques permutados al azar generada por computadora estratificado por si se requiere tratamiento con corticosteroides orales. Los pacientes recibieron 13 infusiones a intervalos de 4 semanas. El resultado primario fue la tasa de exacerbaciones asmáticas clínicamente significativas, que se definen como episodios validadas de asma agudo que requiere tratamiento con corticosteroides orales, la admisión, o una visita a un servicio de urgencias. Los pacientes, los médicos, y los analistas de datos fueron enmascarados a la asignación del tratamiento. Los análisis fueron por intención de tratar. Este ensayo se ha registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT01000506.
RESULTADOS: 621 pacientes fueron asignados al azar: 159 fueron asignados a placebo, 154 a 75 mg mepolizumab, 152 a 250 mg mepolizumab, y 156 a 750 mg mepolizumab. 776 exacerbaciones se consideraron clínicamente significativos. La tasa de exacerbaciones clínicamente significativas fue de 2 · 40 por paciente por año en el grupo placebo, 1 · 24 en el grupo de 75 mg mepolizumab (reducción del 48%; IC del 95%: 31 a 61%; p <0 · 0001), 1 · 46 en el grupo de 250 mg mepolizumab (reducción de 39%, 19-54%; p = 0 · 0005), y 1 · 15 en el grupo de mepolizumab 750 mg (52% de reducción, 36-64%; p <0 · 0001) . Tres pacientes murieron durante el estudio, pero las muertes no se considerará que existe vinculación al tratamiento.
INTERPRETACIÓN: mepolizumab es un tratamiento eficaz y bien tolerado que reduce el riesgo de exacerbaciones del asma en pacientes con asma eosinofílica grave.
FINANCIACIÓN: GlaxoSmithKline.
ANTECEDENTES: Las exacerbaciones de asma se asocian con una morbilidad y mortalidad y con un uso considerable de recursos sanitarios. Prevenir las exacerbaciones sigue siendo un objetivo importante de la terapia. Hay evidencia de que la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias se asocia con el riesgo de exacerbaciones.
MÉTODOS: Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos de 61 sujetos con asma eosinofílica refractaria y antecedentes de exacerbaciones graves recurrentes. Los sujetos recibieron infusiones de cualquiera de mepolizumab, un anticuerpo monoclonal anti-interleuquina-5 (29 sujetos) o placebo (32) a intervalos mensuales durante 1 año. La medida de resultado primaria fue el número de exacerbaciones por sujeto durante la fase de tratamiento de 50 semanas. Los resultados secundarios incluyeron cambios en los síntomas de asma, las puntuaciones en el Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ, en la que las puntuaciones van de 1 a 7, con valores más bajos indican deterioro más severo y un cambio de 0,5 unidades considerado clínicamente importante), forzados volumen espiratorio máximo en 1 segundo (FEV (1)) después del uso de un broncodilatador, la hiperreactividad de las vías respiratorias, y el recuento de eosinófilos en sangre y esputo.
RESULTADOS: Mepolizumab se asoció con significativamente menos exacerbaciones graves que el placebo en el transcurso de 50 semanas (2,0 vs 3,4 exacerbaciones medias por objeto, riesgo relativo, 0,57; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,32 a 0,92, p = 0,02) y con una mejoría significativa en la puntuación en el AQLQ (aumento del valor inicial, 0,55 frente a 0,19 significa, la diferencia entre los grupos, 0,35 significar, IC, desde 0,08 hasta 0,62 95%, p = 0,02). Mepolizumab eosinófilos bajado significativamente en la sangre (P <0,001) y esputo (p = 0,002). No hubo diferencias significativas entre los grupos con respecto a los síntomas, FEV (1) después de usar broncodilatador o hiperreactividad de las vías respiratorias. Los eventos adversos graves notificados fueron sólo las hospitalizaciones por asma aguda grave.
CONCLUSIONES: La terapia Mepolizumab reduce las exacerbaciones y mejora AQLQ resultados en pacientes con asma eosinofílica refractaria. Los resultados de nuestro estudio sugieren que los eosinófilos tienen un papel como células efectoras importantes en la patogénesis de las exacerbaciones graves de asma en esta población de pacientes. (Actual número de ensayos controlados, ISRCTN75169762).
ANTECEDENTES: La inflamación eosinofílica, que puede ser una consecuencia de la interleucina-5 acción, es un rasgo característico de algunas formas de asma. Sin embargo, en tres ensayos clínicos previos que incluían pacientes con asma, el bloqueo de esta citocina no resultó en una mejora significativa en los resultados. Se estudió el efecto de la prednisona con preservación de mepolizumab, un anticuerpo monoclonal frente a la interleuquina-5, en un subgrupo raro de los pacientes con eosinofilia en el esputo y vías respiratorias síntomas a pesar del tratamiento continuado con prednisona. Los objetivos secundarios fueron examinar su efecto en el número de eosinófilos en el esputo y sangre, los síntomas, y la limitación del flujo de aire.
MÉTODOS: En este estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, realizado en pacientes con persistencia de esputo eosinofilia y síntomas a pesar del tratamiento con prednisona, asignamos 9 pacientes para recibir mepolizumab (administrada en cinco inyecciones mensuales de 750 mg cada una) y 11 pacientes para recibir placebo .
RESULTADOS: Hubo 12 exacerbaciones del asma en 10 pacientes que recibieron placebo, 9 de los cuales tenían eosinofilia en el esputo en el momento de la exacerbación. En comparación, sólo un paciente que recibió mepolizumab tenía una exacerbación del asma, y este episodio no se asoció con eosinofilia en el esputo (P = 0,002). Los pacientes que recibieron mepolizumab fueron capaces de reducir su dosis de prednisona por una media (+ /-SD) de 83,8 + / -33,4% de su máxima dosis posible, en comparación con 47,7 + / -40,5% en el grupo placebo (P = 0,04 ). El uso de mepolizumab se asoció con una disminución significativa en el número de eosinófilos en esputo y sangre. Las mejoras en el número de eosinófilos, el control del asma, y el volumen espiratorio forzado en 1 segundo se mantuvieron durante 8 semanas después de la última infusión. No hubo eventos adversos graves.
CONCLUSIONES: Mepolizumab redujo el número de eosinófilos en sangre y de esputo y se dejó ahorradores de prednisona en pacientes que tenían asma con eosinofilia en el esputo a pesar del tratamiento con prednisona. (Número ClinicalTrials.gov, NCT00292877).
FUNDAMENTO: La acumulación de eosinófilos en la mucosa bronquial de los individuos con asma se considera que es un acontecimiento central en la patogénesis del asma. En modelos animales, las vías de reclutamiento de eosinófilos y la hiperreactividad vías respiratorias en respuesta a la exposición al alérgeno se reducen en orientación específica de la interleucina-5. Un pequeño estudio de búsqueda de dosis anterior encontrado que mepolizumab, un anticuerpo monoclonal anti-interleucina-5 humanizado, no tuvo ningún efecto en la estimulación con el alérgeno en los seres humanos.
OBJETIVOS: Investigar el efecto de tres infusiones intravenosas de mepolizumab, 250 ó 750 mg en intervalos mensuales, sobre las medidas de resultado clínico en 362 pacientes con asma experimentan síntomas persistentes a pesar del tratamiento con corticosteroides inhalados (400-1.000 taza de beclometasona o equivalente).
Métodos: Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
Mediciones y resultados principales: Mañana pico de flujo espiratorio, el volumen espiratorio forzado en 1 segundo, beta diaria (2)-agonista de uso, las puntuaciones de síntomas, tasas de exacerbación y de calidad de vida. Los niveles de eosinófilos en el esputo también se midieron en un subgrupo de 37 individuos. Mepolizumab se asoció con una reducción significativa de sangre y de esputo eosinófilos en ambos grupos de tratamiento (sangre, P <0,001 para ambas dosis; esputo, P = 0,006 para 250 mg y P = 0,004 para 750 mg). No hubo cambios estadísticamente significativos en ninguno de los puntos finales clínicos medidos. Hubo una tendencia no significativa de disminución de las tasas de exacerbaciones en el grupo de tratamiento de 750 mg mepolizumab (P = 0,065).
CONCLUSIONES: El tratamiento Mepolizumab no parece añadir un beneficio clínico significativo en los pacientes con asma con síntomas persistentes a pesar del tratamiento con corticosteroides inhalados. Se necesitan más estudios para investigar el efecto de mepolizumab en las tasas de exacerbaciones, utilizando protocolos adaptados específicamente a los pacientes con asma persistente de las vías respiratorias eosinofilia.
La afluencia de eosinófilos en las vías respiratorias mucosa de las vías respiratorias lumen es una característica del asma bronquial. Los datos in vitro y estudios en animales indican que la (Th) tipo-2 citoquinas de células T-helper, interleucina (IL) -5, juega un papel importante en la maduración de los eosinófilos, la diferenciación, el reclutamiento, y la supervivencia. El objetivo de este estudio fue determinar si el tratamiento intravenoso con anticuerpo monoclonal anti-IL-5 afectaría el número de eosinófilos de sangre periférica, su estado de activación, la activación de células T o el patrón de producción de citocinas Th1 y Th2. Durante un período de 6 meses, 19 pacientes asmáticos fueron investigados en un estudio doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico con mepolizumab (SB 240563) anti-IL-5 anticuerpo administrado tres veces. Antes de cada infusión y 12 semanas después de la última infusión, se examinaron los leucocitos de sangre periférica, la distribución cualitativa y cuantitativa de los eosinófilos y de las subpoblaciones de linfocitos, las frecuencias de IL-2, -3, -4, -5, -10, -13, interferón- gamma-productoras de células T y los niveles séricos de proteína catiónica de eosinófilos (ECP) CD4 se determinaron. El tratamiento con mepolizumab resultó en una disminución marcada, rápida y sostenida del número de eosinófilos (valores de la mediana 300-45 por microlitro) paralelo por disminución de los niveles de suero de ECP (valores de la mediana 15-5 microgramos x L (-1)). Distribución de los subconjuntos de células T y la producción de citoquinas de células T no se altera durante el tratamiento con el anticuerpo. En conclusión, la administración de mepolizumab a los pacientes asmáticos reduce notablemente los eosinófilos de sangre periférica sin alterar la distribución y el estado de activación de los linfocitos.
El papel de los eosinófilos como células efectoras en la patogénesis del asma ha sido cuestionada desde un anti-interleucina (IL) -5 anticuerpo monoclonal (mepolizumab), que agota la sangre y eosinófilos en el esputo, fallaron para inhibir la broncoconstricción inducida por alergenos y la hiperreactividad de las vías respiratorias. Sin embargo, no se examinó el efecto de la IL-5 bloqueo en los eosinófilos tisulares. Hemos tratado de determinar si mepolizumab agota eosinófilos tisulares vías respiratorias y sus productos. Veinticuatro pacientes con asma leve recibieron tres dosis intravenosas de 750 mg de mepolizumab o placebo en un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos de moda de más de 20 semanas. Mepolizumab produjo una disminución media de la línea de base de 55% de eosinófilos en las vías respiratorias (rango intercuartil, 29-89%, p = 0,009 frente a placebo), 52% para los eosinófilos de médula ósea (45-76%, p = 0,003), y 100% para los eosinófilos en la sangre (rango, 67-100%, p = 0,02). Mepolizumab no tuvo ningún efecto apreciable en la tinción de la mucosa bronquial de la proteína básica mayor de eosinófilos. No hubo cambios significativos en las medidas clínicas de asma (hiperreactividad de las vías respiratorias, FEV1, y grabaciones de flujo máximo) entre los grupos mepolizumab y con placebo. Anti-IL-5 tratamiento reduce pero no agotan las vías respiratorias o de médula ósea eosinófilos. El papel de los eosinófilos sigue siendo incierto. Se necesitan más estudios clínicos en asma con antieosinophil estrategias más eficaces.
ANTECEDENTES: La interleucina-5 (IL-5) es esencial para la formación de los eosinófilos, que se cree que tienen un papel importante en la patogénesis del asma y otras enfermedades alérgicas. El objetivo fue evaluar los efectos de los anticuerpos monoclonales para IL-5 en la sangre y esputo eosinófilos, las vías respiratorias hiper-respuesta y la reacción asmática tardía a los alérgenos inhalados en pacientes con asma leve.
MÉTODOS: Realizamos un ensayo aleatorizado controlado con placebo, doble ciego, en el que se le dio una sola infusión intravenosa del anticuerpo monoclonal humanizado (IgG-K) para IL-5 (SB-240563) a dosis de 2,5 mg / kg (n = 8) o 10,0 mg / kg (n = 8). Los efectos del tratamiento sobre las respuestas a la estimulación con el alérgeno inhalado, eosinófilos en el esputo, y las vías respiratorias hiper-respuesta a la histamina se midieron en las semanas 1 y 4 con monitorización de los recuentos de eosinófilos en sangre durante un máximo de 16 semanas.
RESULTADOS: anticuerpo monoclonal contra IL-5 bajaron la media del recuento de eosinófilos en la sangre en el día 29 de 0.25x10 (9) / l (IC del 95% desde 0,16 hasta 0,34) en el grupo placebo a 0.04x10 (9) / L (0.00-0.07) en el mg / kg grupo 10 (p <0,0001), e impidió la eosinofilia sanguínea después de la provocación con alergeno. Después de la provocación con alergeno inhalado, 9 días después del tratamiento, los eosinófilos en el esputo porcentuales fueron del 12,2% en el grupo placebo y bajaron a 0,9% (-1,2 a 3,0, p = 0,0076) en el grupo de 10 mg / kg, y este efecto persistió en día 30 después de la dosis. No hubo un efecto significativo de anticuerpo monoclonal a la IL-5 en la respuesta asmática tardía o en las vías respiratorias hiper-respuesta a la histamina.
Interpretación: Una sola dosis de anticuerpo monoclonal a la IL-5 redujo los eosinófilos en la sangre durante un máximo de 16 semanas y eosinófilos en el esputo a las 4 semanas, que tiene un potencial considerable terapéutico para el asma y la alergia. Sin embargo, nuestros hallazgos ponen en duda la función de los eosinófilos en la mediación de la respuesta asmática tardía y haciendo que las vías respiratorias hiper-respuesta.
Algunos pacientes con asma grave tienen exacerbaciones de asma recurrentes asociados con la inflamación de las vías respiratorias eosinofílica. Estudios preliminares indican que la inhibición de la inflamación de las vías respiratorias eosinofílica con mepolizumab-un anticuerpo monoclonal contra la interleukina-5 se asocia con un menor riesgo de exacerbaciones. El objetivo fue establecer la eficacia, la seguridad y las características del paciente asociados con la respuesta a mepolizumab.
MÉTODOS:
Se realizó un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en 81 centros en 13 países entre 09 de noviembre 2009 y 05 de diciembre 2011. Los pacientes elegibles tenían entre 12 a 74 años, tenía un historial de exacerbaciones asmáticas graves recurrentes, y tenía signos de inflamación eosinofílica. Ellos fueron asignados al azar (en una relación 1: 1: 1: 1 ratio) para recibir uno de tres dosis de mepolizumab intravenosa (75 mg, 250 mg, o 750 mg) o placebo emparejado (100 ml 0 · 9% de NaCl) con una sistema basado en el teléfono central y horario de bloques permutados al azar generada por computadora estratificado por si se requiere tratamiento con corticosteroides orales. Los pacientes recibieron 13 infusiones a intervalos de 4 semanas. El resultado primario fue la tasa de exacerbaciones asmáticas clínicamente significativas, que se definen como episodios validadas de asma agudo que requiere tratamiento con corticosteroides orales, la admisión, o una visita a un servicio de urgencias. Los pacientes, los médicos, y los analistas de datos fueron enmascarados a la asignación del tratamiento. Los análisis fueron por intención de tratar. Este ensayo se ha registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT01000506.
RESULTADOS:
621 pacientes fueron asignados al azar: 159 fueron asignados a placebo, 154 a 75 mg mepolizumab, 152 a 250 mg mepolizumab, y 156 a 750 mg mepolizumab. 776 exacerbaciones se consideraron clínicamente significativos. La tasa de exacerbaciones clínicamente significativas fue de 2 · 40 por paciente por año en el grupo placebo, 1 · 24 en el grupo de 75 mg mepolizumab (reducción del 48%; IC del 95%: 31 a 61%; p <0 · 0001), 1 · 46 en el grupo de 250 mg mepolizumab (reducción de 39%, 19-54%; p = 0 · 0005), y 1 · 15 en el grupo de mepolizumab 750 mg (52% de reducción, 36-64%; p <0 · 0001) . Tres pacientes murieron durante el estudio, pero las muertes no se considerará que existe vinculación al tratamiento.
INTERPRETACIÓN:
mepolizumab es un tratamiento eficaz y bien tolerado que reduce el riesgo de exacerbaciones del asma en pacientes con asma eosinofílica grave.
