BACKGROUND: Psychiatric comorbidity is prevalent in persons with multiple sclerosis (MS). Few studies have assessed whether second-generation disease-modifying therapies (DMT) are associated with adverse psychiatric effects.
OBJECTIVE: We aimed to systematically review the literature regarding the APEs associated with natalizumab, fingolimod, dimethyl fumarate, teriflunomide and alemtuzumab in MS. As a secondary objective, we evaluated changes in anxiety or depression scores following treatment with the aforementioned DMTs.
METHODS: We searched MEDLINE, EMBASE, International Pharmaceutical Abstracts, PsychINFO, Central Register of Controlled Trials & Cochrane database of systematic reviews for published studies, and clinicaltrials.gov and regulatory documents from the US and Canada for unpublished studies. Data sources were searched from inception to September 2017. Studies reporting adverse psychiatric effects involving any DMT of interest were included. We report the incidence proportions of the adverse psychiatric effects and, where applicable, risk differences between DMT-exposed and unexposed individuals along with the corresponding 95% confidence intervals. We calculated the standardized mean differences (SMD) of changes in anxiety and depression scores if reported as study outcomes, and pooled the data using random effects meta-analysis.
RESULTS: Of 4389 abstracts screened, 78 met the inclusion criteria, including 48 clinical trials, 28 observational studies and 2 case reports. Depression was the most commonly reported adverse psychiatric effect. Incidence proportions for all adverse psychiatric effects ranged from 0 to 24.7%. None of the DMT studied were associated with a statistically significant increased risk of any adverse psychiatric effect (range of risk difference: -7.69% [95%CI: -16.06%, 5.56%] to 6.67 [-8.56, 15.59]). Eighteen studies examined changes in depression or anxiety following fingolimod, natalizumab or dimethyl fumarate treatment; depression symptoms improved in fingolimod-treated groups (SMD [95%CI]: 1.18 [0.17, 2.19]). We did not identify studies examining changes in these outcomes following treatment with any of the other DMTs.
CONCLUSION: The DMTs reviewed were not associated with an increased risk of adverse psychiatric effect in MS, and some may reduce the incidence of depressive symptoms. This may reflect either a positive direct effect (e.g. immune modulation) or an indirect effect arising due to a positive impact on disease activity or course.
OBJECTIVE: To review evidence on starting, switching, and stopping disease-modifying therapies (DMTs) for multiple sclerosis (MS) in clinically isolated syndrome (CIS), relapsing-remitting MS (RRMS), and progressive MS forms.
METHODS: Relevant, peer-reviewed research articles, systematic reviews, and abstracts were identified (MEDLINE, CENTRAL, EMBASE searched from inception to November 2016). Studies were rated using the therapeutic classification scheme. Prior published Cochrane reviews were also used.
RESULTS: Twenty Cochrane reviews and an additional 73 full-text articles were selected for data extraction through an updated systematic review (completed November 2016). For people with RRMS, many DMTs are superior to placebo (annualized relapses rates [ARRs], new disease activity [new MRI T2 lesion burden], and in-study disease progression) (see summary and full text publications). For people with RRMS who experienced a relapse on interferon-β (IFN-β) or glatiramer acetate, alemtuzumab is more effective than IFN-β-1a 44 μg subcutaneous 3 times per week in reducing the ARR. For people with primary progressive MS, ocrelizumab is probably more effective than placebo (in-study disease progression). DMTs for MS have varying adverse effects. In people with CIS, glatiramer acetate and IFN-β-1a subcutaneous 3 times per week are more effective than placebo in decreasing risk of conversion to MS. Cladribine, immunoglobulins, IFN-β-1a 30 μg intramuscular weekly, IFN-β-1b subcutaneous alternate day, and teriflunomide are probably more effective than placebo in decreasing risk of conversion to MS. Suggestions for future research include studies considering comparative effectiveness, usefulness of high-efficacy treatment vs stepped-care protocols, and research into predictive biomarkers.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central que es más común en mujeres que en hombres, por un factor de aproximadamente 3: 1. Canadá tiene la quinta mayor prevalencia en todo el mundo en 240 por cada 100.000 personas. MS se clasifica en cuatro subtipos, con aproximadamente 85% a 90% de los pacientes con EM que tienen el tipo de recaída-remisión de la esclerosis múltiple (EMRR). En la EM, la frecuencia de recaída es muy variable, pero tiende a ser más frecuente en los primeros años de la aparición de la enfermedad. Los objetivos terapéuticos de fármacos para la EM son reducir la frecuencia de recaídas, disminuir los efectos duraderos de recaídas, prevenir o disminuir la discapacidad que es el resultado de la progresión de la enfermedad, y promover la reparación del tejido. En Canadá, los primeros tratamientos modificadores de la enfermedad disponibles para la EM incluyen interferones (interferón beta-1a e interferón beta-1b) y acetato de glatiramer, aprobado por Health Canada en la década de 1990. Natalizumab, administrada mediante infusión intravenosa, fue aprobado por Health Canada en 2006 para el tratamiento de la EMRR; Sin embargo, hay algunas preocupaciones de seguridad con respecto a natalizumab debido a su asociación con la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una enfermedad neurológica desmielinizante rara causada por la reactivación del virus JohnCunningham (JC Virus). Más recientemente, fingolimod - el primer agente oral para el tratamiento de la EMRR - fue aprobado por Health Canada en 2011. Los pacientes expresan el deseo de los agentes orales sobre los inyectables; Sin embargo, el precio de fingolimod es considerablemente mayor que la de cualquiera de los interferones o acetato de glatiramer y este fármaco no ha sido considerado para ser rentable en todos los pacientes estudiados. Además, monografías Health Canada para tanto natalizumab y fingolimod indican que estos agentes se recomiendan generalmente para los pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a otras terapias para la EM. Fumarato de dimetilo, un nuevo agente oral, fue aprobado por Health Canada para el tratamiento de la EMRR durante la realización de esta revisión sistemática en 2013. Además, un número de nuevas terapias que modifican la enfermedad (tanto orales e inyectables) para el tratamiento de MS están en desarrollo. Estos incluyen alemtuzumab (inyectable) y teriflunomide (oral), que pronto se espera para entrar en el mercado canadiense. La eficacia y seguridad de los tratamientos de la EM disponibles, relativos a otros comparadores activos, no están bien establecidos. La aparición de agentes orales e inyectables novedosos requiere la consideración de su lugar en la terapia, incluyendo el potencial de la terapia de combinación. Por lo tanto, la comparativa clínica y coste-efectividad de los agentes modificadores de la enfermedad actualmente disponibles y emergentes para la EMRR, tanto sola como en combinación, necesita ser determinado.
ANTECEDENTES: Un meta-análisis de ensayos aleatorios en la esclerosis múltiple remitente-recurrente publicado en 2009 mostró una relación cuantitativa entre los efectos del tratamiento detectados en las lesiones de MRI y recaídas clínicas. El objetivo fue validar la relación con los datos de un conjunto amplio e independiente de los ensayos clínicos en esclerosis múltiple.
MÉTODOS: Se realizaron búsquedas en Medline sobre ensayos clínicos que evalúan fármacos modificadores de la esclerosis múltiple remitente-recurrente publicada desde 01 de septiembre 2008, de 31 de octubre 2012. Se extrajeron los datos de los efectos del tratamiento en las lesiones de MRI y en las recaídas de cada ensayo, y la correlación de log transformados medidas relativas de los efectos del tratamiento se evaluó con un análisis de regresión lineal ponderada. El (2) valor de R se estima para cuantificar la fuerza de la correlación, y que utiliza una prueba de interacción para la prueba de una diferencia en la pendiente de la ecuación estimada previamente. También realizamos varios análisis de sensibilidad.
RESULTADOS: Se identificaron 31 ensayos elegibles, que proporcionó los datos para 18 901 pacientes con recaída-remisión de esclerosis múltiple. La ecuación de regresión obtenida a partir de datos de estos estudios mostró una relación entre los efectos de los tratamientos concurrentes en las lesiones de MRI y recaídas (pendiente = 0,52, R (2) = 0,71), lo mismo que se estimó previamente (pinteraction = 0 · 45). El análisis de los ensayos que evaluaron los mismos medicamentos en la fase 2 y fase 3 estudios mostraron que los efectos sobre las lesiones de MRI en períodos cortos de seguimiento (6-9 meses) pueden predecir los efectos sobre las recaídas durante períodos más largos de seguimiento (12 - 24 meses), con los efectos descritos en las recaídas que se encontraban dentro de los intervalos de predicción del 95% en ocho de nueve ensayos.
INTERPRETACIÓN: Nuestros resultados indican que el efecto de un tratamiento sobre las recaídas se puede predecir con precisión por el efecto de que la terapia de las lesiones de MRI, lo que implica que el uso de marcadores de resonancia magnética como puntos finales primarios en futuros ensayos clínicos de tratamientos para la esclerosis múltiple se puede considerar, en situaciones específicas, tales como en los ensayos de prueba genéricos o biosimilares de fármacos con un mecanismo bien conocido de la acción o en ensayos pediátricos probar fármacos ya aprobados para los adultos.
FINANCIACIÓN: Ninguno.
ANTECEDENTES: El natalizumab (NTZ) (Tysabri ®) es un anticuerpo monoclonal que inhibe la migración de leucocitos a través de la barrera hematoencefálica, lo que reduce la inflamación en el sistema nervioso central, y ha sido aprobado en todo el mundo para el tratamiento de recaída-remisión de esclerosis múltiple (EMRR).
OBJETIVOS: Evaluar la eficacia, tolerabilidad y seguridad de NTZ en el tratamiento de pacientes con EMRR.
MÉTODOS DE BÚSQUEDA: Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane de Esclerosis Múltiple Grupo de Registro de Ensayos, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL, The Cochrane Library 2010, Número 1), MEDLINE (PubMed) y EMBASE, todo hasta el 19 de febrero de 2010, y las bibliografías de documentos. Se llevó a cabo una búsqueda manual. Investigadores y compañías farmacéuticas fueron contactados. Además, los sitios web de los EE.UU. Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), el Comité de Evaluación de Medicamentos Agency (EMA) y el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE) también se comprobaron.
CRITERIOS DE SELECCIÓN: Todos los estudios doble ciego, aleatorizados y controlados, el análisis de más de una sola infusión de NTZ (dosis> 3 mg / kg de infusión intravenosa cada 4 semanas), que también incluye su uso como complemento en el tratamiento, en comparación con placebo u otros fármacos en pacientes con EMRR. No hay restricciones sobre la base de la duración del tratamiento o la duración del seguimiento.
RECOPILACIÓN Y ANÁLISIS DE DATOS: Tres revisores seleccionaron los artículos que cumplieron con los criterios de inclusión. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. Dos revisores extrajeron de forma independiente los datos y evaluó la calidad metodológica de cada ensayo. Los datos faltantes se solicitó poniéndose en contacto con los autores principales y Biogen Idec, a través de Biogen Dompé-Italia.
RESULTADOS PRINCIPALES: Tres estudios cumplieron los criterios de inclusión. Éstos incluyeron un ensayo controlado con placebo (942 pacientes) y dos add-on ensayos controlados con placebo, es decir, uno más acetato de glatiramer (110 pacientes) y el segundo más interferón beta-1a (1171 pacientes).
Esta revisión evaluó la eficacia, tolerabilidad y seguridad de la NTZ en los pacientes con EMRR. Los datos fueron concluyentes con respecto a la eficacia y la tolerancia, pero no la seguridad. En cuanto a la eficacia se refiere, los resultados mostraron la evidencia estadísticamente significativa a favor de NTZ para todas las medidas de resultado primarias y las secundarias, donde se disponía de datos. NTZ redujo el riesgo de experimentar al menos una exacerbación nuevo a los 2 años en un 40% y de experimentar la progresión a los 2 años aproximadamente en un 25% en comparación con un grupo de control. Parámetros de resonancia magnética mostraron evidencia estadística a favor de los participantes que recibieron NTZ. Reacciones a la perfusión, la ansiedad, la congestión nasal, inflamación de una extremidad inferior, rigidez, trastornos menstruales y vaginitis fueron reportados como eventos adversos (EA) con más frecuencia después del tratamiento con NTZ. EN ESTE NTZ REVISIÓN SE ENCONTRÓ QUE ERA BIEN TOLERADO DURANTE UN PERIODO DE SEGUIMIENTO DE DOS AÑOS: el número de pacientes que experimentaron al menos un EA (incluidos los graves y efectos secundarios graves) durante este período no fue diferente entre los pacientes tratados con NTZ y controles. Las preocupaciones de seguridad se han planteado sobre leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). En los ensayos incluidos en esta revisión, dos casos de LMP fueron encontrados, uno en un paciente que había recibido 29 dosis de la NTZ y un segundo caso mortal de LMP en otro paciente después de 37 dosis de la NTZ. El protocolo fue insuficiente para evaluar el riesgo de LMP, así como otros eventos adversos poco frecuentes y de largo plazo como el cáncer y otras infecciones oportunistas, que son cuestiones muy importantes al considerar la relación riesgo / beneficio de NTZ.
CONCLUSIONES DE LOS REVISORES: A pesar de un juicio no contribuyen a los resultados de eficacia debido a su duración, se encontró evidencia sólida a favor de una reducción en las recaídas y la discapacidad a los 2 años en pacientes con EMRR tratados con NTZ. El fármaco fue bien tolerado. No son actuales problemas de seguridad significativos debido a la presentación de informes de un número cada vez mayor de los casos LMP en pacientes tratados con NTZ. Esta revisión no pudo proporcionar una evaluación de seguimiento al día sistemática del riesgo debido a la máxima de 2 años de duración de los ensayos incluidos. Una revisión independiente sistemática del perfil de seguridad de NTZ está garantizado. NTZ debe ser utilizado sólo por neurólogos expertos en los centros de MS en los programas de vigilancia.
Todos los datos de esta revisión fueron los ensayos promovidos por la Industria Farmacéutica. De acuerdo con la política de la Colaboración Cochrane, que se puede considerar una fuente potencial de sesgo.
Psychiatric comorbidity is prevalent in persons with multiple sclerosis (MS). Few studies have assessed whether second-generation disease-modifying therapies (DMT) are associated with adverse psychiatric effects.
OBJECTIVE:
We aimed to systematically review the literature regarding the APEs associated with natalizumab, fingolimod, dimethyl fumarate, teriflunomide and alemtuzumab in MS. As a secondary objective, we evaluated changes in anxiety or depression scores following treatment with the aforementioned DMTs.
METHODS:
We searched MEDLINE, EMBASE, International Pharmaceutical Abstracts, PsychINFO, Central Register of Controlled Trials & Cochrane database of systematic reviews for published studies, and clinicaltrials.gov and regulatory documents from the US and Canada for unpublished studies. Data sources were searched from inception to September 2017. Studies reporting adverse psychiatric effects involving any DMT of interest were included. We report the incidence proportions of the adverse psychiatric effects and, where applicable, risk differences between DMT-exposed and unexposed individuals along with the corresponding 95% confidence intervals. We calculated the standardized mean differences (SMD) of changes in anxiety and depression scores if reported as study outcomes, and pooled the data using random effects meta-analysis.
RESULTS:
Of 4389 abstracts screened, 78 met the inclusion criteria, including 48 clinical trials, 28 observational studies and 2 case reports. Depression was the most commonly reported adverse psychiatric effect. Incidence proportions for all adverse psychiatric effects ranged from 0 to 24.7%. None of the DMT studied were associated with a statistically significant increased risk of any adverse psychiatric effect (range of risk difference: -7.69% [95%CI: -16.06%, 5.56%] to 6.67 [-8.56, 15.59]). Eighteen studies examined changes in depression or anxiety following fingolimod, natalizumab or dimethyl fumarate treatment; depression symptoms improved in fingolimod-treated groups (SMD [95%CI]: 1.18 [0.17, 2.19]). We did not identify studies examining changes in these outcomes following treatment with any of the other DMTs.
CONCLUSION:
The DMTs reviewed were not associated with an increased risk of adverse psychiatric effect in MS, and some may reduce the incidence of depressive symptoms. This may reflect either a positive direct effect (e.g. immune modulation) or an indirect effect arising due to a positive impact on disease activity or course.
