The treatment of rheumatoid arthritis (RA) has greatly improved with the use of biological TNF inhibitors (TNFi). These biopharmaceuticals target the inflammatory cytokine TNF, and hereby decrease the autoimmune inflammation, which may otherwise lead to permanent joint damage in the afflicted patients. Although TNFi decrease clinical disease activity in the majority of the treated patients, they are not always effective. Some patients have a partial response, some lose their initial response to treatment, and others never experience effect at all. The concentration of TNFi in the patients' bloodstreams, or the generation of antibodies directed towards the TNF inhibitor (anti-TNFi Abs), are known to have an impact on treatment efficacy. Furthermore, in patients with a good treatment response, strategies for how to tamper or discontinue treatment are lacking. In this PhD thesis, ways to improve treatment with TNFi are explored in three studies. The first study describe current knowledge on the effect of intensifying treatment with TNFi as a way to increase treatment efficacy. The results from this literature review do not convincingly support that intensified treatment increase efficacy in patients with RA in general, although an effect may be seen in patients treated with infliximab. The diverging results on the efficacy of infliximab intensification may be explained by effects on subgroups of patients being masked in mixed cohorts. We suspect that if patients are sub-grouped according to factors such as blood concentration of TNFi or presence of anti-TNFi Abs, an effect of treatment intensification on clinical outcome may bee more convincing. The second study assesses the frequency of anti-TNFi Ab formation in patients with RA in remission in an effort to identify patients for whom continued treatment is superfluous. If anti-TNFi Ab and low drug concentrations in patients in remission are predictors of TNFi-free remission, the impact on treatment and economic costs may be considerable. The finding that 10% of the patients in remission have developed anti-TNFi Abs shows that the potential is substantial. The third study investigates if baseline values of various biomarkers and other variables can predict development of anti-TNFi Abs or the emergence of sub-therapeutic drug levels. From the results, it seems that baseline inflammatory activity, judged from the level of interleukin-6 and possibly C-reactive protein, predicts low drug levels after six months of treatment. This may lead to early identification of patients at risk of treatment failure owing to inadequate drug levels, with the opportunity to take measures to prevent this.
Modificaciones de la dosis anti-TNF en la artritis reumatoide tienen implicaciones sobre la utilización de recursos sanitarios. El objetivo fue revisar sistemáticamente las modificaciones de la dosis, tanto escaladas y reducciones, de los fármacos anti-TNF disponibles actualmente (adalimumab, certolizumab, etanercept, infliximab y golimumab) en el entorno del mundo real. Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en MEDLINE, ISI Web of Science, EMBASE, bases de datos Índice Médico Español y el Colegio Americano de Reumatología y la Liga Europea contra el Reumatismo congresos anuales bases de datos. PRISMA y las directrices ALCES fueron seguidos. Sólo se incluyeron los estudios observacionales. Se excluyeron los ensayos clínicos, ya que no reflejan la práctica clínica habitual. Se recogieron escaladas y reducciones de la droga anti-TNF de dosis y su magnitud. Treinta y cuatro estudios cumplen los criterios de inclusión. El etanercept se asoció con el menor porcentaje de pacientes menores de escalada de dosis (4,5%; rango 0null22%), tanto en pacientes sin tratamiento previo (4,9%) y no ingenuas (1,3%). El adalimumab e infliximab se asociaron con porcentajes significativamente mayores. Magnitud Modificación de la dosis en los pacientes en comparación con la dosis basal fue significativamente diferente entre los tratamientos; 7,1% (IC del 95% 6.3null7.9%) de etanercept, un 30,4% (IC del 95% 28.3null32.5%) en adalimumab y el 21% (IC del 95% 20.3null21.7%) en infliximab. El adalimumab e infliximab se asociaron con un mayor riesgo de escalada de dosis en relación con etanercept. No hubo diferencias significativas en los porcentajes de reducción de dosis para todo el grupo de pacientes entre los tratamientos. En la artritis reumatoide, etanercept se asocia con un porcentaje significativamente menor de pacientes escalado de dosis y una magnitud inferior de modificación de la dosis. Diferencias significativas en la reducción de la dosis entre los fármacos anti-TNF evaluados no fueron observados.
OBJETIVOS: Optimización de la terapia para reducir al mínimo la actividad de la enfermedad es el objetivo para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) en la actualidad. En biológicos enfermedad que requiere refractarios, la capacidad de modificar la terapia puede ser limitada. En el caso de los productos biológicos más ampliamente utilizados, se reporta a menudo los inhibidores de TNF (TNFi), aumento de la dosis que consiste en el aumento de la dosis y / o acortar el intervalo entre las dosis.
MÉTODOS: Se realizaron búsquedas de forma sistemática en PubMed, EMBASE, Cochrane y el Centro de diseminada Opiniones de informes de aumento de la dosis de TNFi en la AR y los efectos económicos de tal práctica.
RESULTADOS: De 41 publicaciones, 36 dosis escalada informado y una proporción ponderada de las escaleras mecánicas de dosis se calculó para cada fármaco. La proporción de escaleras mecánicas dosis variaron ampliamente (adalimumab 7,5% a 36%, etanercept 0% a 22%, e infliximab 0% a 80%) debido a una variedad de métodos para definir aumento de la dosis. Basado en 33 estudios, la proporción ponderada de las escaleras mecánicas de dosis fue adalimumab 14,9%, etanercept e infliximab 4,9% 41,7%. Seis estudios informaron datos económicos que comparan las escaleras mecánicas de dosis con escaleras mecánicas no dosis. Costos de medicamentos Adalimumab aumentaron 27% a 43%, con el aumento de los costos totales de 28% a 34%; los costos de medicamentos con infliximab se incrementaron 14% a 71%, los costos relacionados con la AR se incrementaron 25% a 54% y los costos totales se incrementaron 14% a 34% y los costos de medicamentos etanercept se incrementaron 3.2% a 19%, los costos relacionados con la AR se incrementaron un 4,5% y los costos totales aumento de 2,2% a 15%.
CONCLUSIONES: La escalada de la dosis de TNFi en respondedores inadecuadas en la AR es generalizada, que ocurre más frecuentemente con infliximab y menos con etanercept. Esta práctica no sólo aumenta los costos de medicamentos, pero también relacionada con la AR y los costos totales.
Resumen: Objetivos: resumen la evidencia empírica sobre el efecto de la intensificación del tratamiento sobre los resultados clínicos en pacientes con artritis reumatoide tratados con uno de los α-inhibidores de TNF-, adalimumab, etanercept o infliximab. Métodos: Se realizó una búsqueda sistemática de las bases de datos bibliográficas Embase, Medline, Web de Ciencia y Cochrane Central identificar artículos relativos a tratamiento con adalimumab, etanercept o infliximab en pacientes adultos con artritis reumatoide expuestos a dosis aumento o reducción de los intervalos de dosificación. Cohortes longitudinales, ambos ensayos clínicos y estudios observacionales, se incluyeron. ACR y los criterios de respuesta EULAR y DAS28 fueron las medidas de resultado preferidos. Resultados: De 1.135 registros, se incluyeron once estudios en la síntesis evidencia final. Un artículo en cuestión todos los tres α-inhibidores de TNF, infliximab utilizado ocho, uno y uno adalimumab etanercept. Según GRADO, la evidencia se debilitó, en particular, por la falta de grupos de control, y por la intensificación del tratamiento con adalimumab y etanercept, ninguna conclusión se puede extraer. Con infliximab, dos ensayos de alta calidad revelaron resultados contradictorios, pero seis estudios describen un mejor resultado clínico tras la intensificación de las estrategias de tratamiento. Algunos estudios (2.2) también indicaron que para infliximab, aumento de la frecuencia fue superior a la dosis aumento. Conclusiones: Los estudios disponibles indican que la intensificación del tratamiento con infliximab en pacientes con artritis reumatoide, preferiblemente mediante el aumento de la frecuencia de la administración del fármaco, puede conducir a una mejora de los resultados clínicos en algunos pacientes, pero la evidencia es débil. Hay una necesidad urgente de que los estudios de cohorte prospectivo diseñado para ser capaz de llegar a una conclusión final.
The treatment of rheumatoid arthritis (RA) has greatly improved with the use of biological TNF inhibitors (TNFi). These biopharmaceuticals target the inflammatory cytokine TNF, and hereby decrease the autoimmune inflammation, which may otherwise lead to permanent joint damage in the afflicted patients. Although TNFi decrease clinical disease activity in the majority of the treated patients, they are not always effective. Some patients have a partial response, some lose their initial response to treatment, and others never experience effect at all. The concentration of TNFi in the patients' bloodstreams, or the generation of antibodies directed towards the TNF inhibitor (anti-TNFi Abs), are known to have an impact on treatment efficacy. Furthermore, in patients with a good treatment response, strategies for how to tamper or discontinue treatment are lacking. In this PhD thesis, ways to improve treatment with TNFi are explored in three studies. The first study describe current knowledge on the effect of intensifying treatment with TNFi as a way to increase treatment efficacy. The results from this literature review do not convincingly support that intensified treatment increase efficacy in patients with RA in general, although an effect may be seen in patients treated with infliximab. The diverging results on the efficacy of infliximab intensification may be explained by effects on subgroups of patients being masked in mixed cohorts. We suspect that if patients are sub-grouped according to factors such as blood concentration of TNFi or presence of anti-TNFi Abs, an effect of treatment intensification on clinical outcome may bee more convincing. The second study assesses the frequency of anti-TNFi Ab formation in patients with RA in remission in an effort to identify patients for whom continued treatment is superfluous. If anti-TNFi Ab and low drug concentrations in patients in remission are predictors of TNFi-free remission, the impact on treatment and economic costs may be considerable. The finding that 10% of the patients in remission have developed anti-TNFi Abs shows that the potential is substantial. The third study investigates if baseline values of various biomarkers and other variables can predict development of anti-TNFi Abs or the emergence of sub-therapeutic drug levels. From the results, it seems that baseline inflammatory activity, judged from the level of interleukin-6 and possibly C-reactive protein, predicts low drug levels after six months of treatment. This may lead to early identification of patients at risk of treatment failure owing to inadequate drug levels, with the opportunity to take measures to prevent this.
