Background: Over the last decade, biologics have gained an important place for the treatment of moderate to severe inflammatory bowel disease (IBD), and many randomized control trials have evaluated their efficacy. Aim: The goal of this review is to analyze the results of these trials and to highlight the evidence and indications emerging from these studies for their implementation in the management of IBD patients. Methods: A PubMed search was realized to screen high-quality clinical trials studying biologic agents currently available in clinics for the treatment of IBD. Words used were: “infliximab,” “adalimumab,” “certolizumab,” “golimumab,” “natalizumab,” “vedolizumab,” “ustekinumab,” “azathioprine,” “methotrexate,” “Crohn's disease,” and “ulcerative colitis.” Results: In Crohn's disease, studies supporting induction and maintenance therapies were documented for infliximab, adalimumab, certolizumab, natalizumab, vedolizumab, and ustekinumab. Infliximab, adalimumab, and certolizumab have evidences for fistulizing Crohn's disease and only infliximab and adalimumab have evidences for mucosal healing. In ulcerative colitis, studies supporting induction, maintenance, and mucosal healing were found with infliximab, adalimumab, golimumab, and vedolizumab. Only infliximab was associated with evidences for combination therapy with thiopurine and acute severe colitis in ulcerative colitis. Conclusion: Management with biologics in IBD patients is well validated by high-quality clinical trials.
OBJETIVO: El metotrexato es un tratamiento eficaz para una variedad de enfermedades inflamatorias. Falta evidencia sobre el riesgo de lesión hepática grave. El objetivo de este estudio fue evaluar el riesgo relativo y la gravedad de la enfermedad hepática entre los pacientes tratados con metotrexato. MÉTODOS: Se realizaron búsquedas en PubMed y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados del 1 de enero de 1990 al 24 de abril de 2014 para ensayos controlados aleatorios doble ciego de metotrexato frente a agentes comparadores en adultos con artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica o enfermedad inflamatoria intestinal. Se excluyeron los estudios con menos de 100 sujetos o con menos de 24 semanas de duración. Dos investigadores investigaron independientemente ambas bases de datos. Todos los autores revisaron los estudios seleccionados. Se compararon las diferencias de riesgo relativo (RR) utilizando el método de efectos aleatorios de Mantel-Haenszel para evaluar eventos adversos hepáticos totales, anomalías menores en las enzimas hepáticas (≤ 3 ULN), anomalías importantes en las enzimas hepáticas (> 3 ULN o retirada del tratamiento) Insuficiencia hepática, fibrosis, cirrosis o muerte. RESULTADOS: Un total de 32 estudios con 13177 participantes cumplieron con los criterios de inclusión. El metotrexato se asoció con un mayor riesgo de eventos hepáticos adversos totales, RR = 2,19 (IC del 95%: 1,73-2,77, I (2) = 68%), así como anomalías menores y mayores de la enzima hepática, RR = 2,16 (95% IC: 1,67-2,79, I (2) = 68%) y RR = 2,63 (IC del 95%: 1,90-3,64, I (2) = 10%), respectivamente. Los pacientes tratados con metotrexato no presentaron riesgo aumentado de insuficiencia hepática, cirrosis o muerte, RR = 0,12 (IC del 95%: 0,01-1,09, I (2) = 0%). Conclusión: Nuestro estudio encontró un aumento del riesgo de elevadas transaminasas pero no insuficiencia hepática, cirrosis o muerte con metotrexato en comparación con otros agentes. No pudimos evaluar la toxicidad hepática a largo plazo debido a la corta duración de los ensayos clínicos incluidos.
INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS: Hay controversia sobre el mejor tratamiento para los pacientes con enfermedad de Crohn debido a la falta de ensayos comparativos directos. Se han comparado las terapias para la inducción y el mantenimiento de la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn, en base a pruebas directas e indirectas.
MÉTODOS: Se realizó una revisión sistemática en MEDLINE, EMBASE, y las bases de datos Cochrane Central, hasta junio de 2014. Se identificaron los ensayos controlados aleatorios (n = 39) al comparar el metotrexato, la azatioprina / 6-mercaptopurina, infliximab, adalimumab, certolizumab, Vedolizumab o terapias combinadas con placebo o un agente activo para la inducción y mantenimiento de la remisión en pacientes adultos con enfermedad de Crohn. Los efectos del tratamiento por parejas fueron estimadas a través de una red de efectos aleatorios meta-análisis bayesiano y se informaron como odds ratio (OR) con un intervalo de credibilidad del 95% (CRI).
RESULTADOS: El infliximab, la combinación de infliximab y azatioprina (infliximab + azatioprina), adalimumab, y Vedolizumab fueron superiores al placebo para la inducción de la remisión. En comparaciones por pares de agentes anti-factor de necrosis tumoral, infliximab + azatioprina (OR, 3,1; 95% CrI, 1.4 a 7.7) y adalimumab (OR, 2,1; 95% CrI, 1,0-4,6) fueron superiores a certolizumab para la inducción de la remisión. Todos los tratamientos fueron superiores al placebo para mantener la remisión, a excepción de la combinación de infliximab y metotrexato. El adalimumab, infliximab y infliximab + azatioprina fueron superiores a la azatioprina / 6-mercaptopurina: adalimumab (OR, 2,9; 95% CrI, 1.6 a 5.1), infliximab (OR, 1,6; 95% CrI, 1,0-2,5), infliximab + azatioprina (OR, 3,0; 95% CrI, 01.07 a 05.05) para el mantenimiento de la remisión. El adalimumab e infliximab + azatioprina fueron superiores a pegol: adalimumab (OR, 2,5; 95% CrI, 01.04 a 04.06) e infliximab + azatioprina (OR, 2,6; 95% CrI, 1,3-6,0). El adalimumab fue superior a Vedolizumab (OR, 2,4; 95% CrI, 1.2 a 4.6).
CONCLUSIONES: En base a una red de meta-análisis, adalimumab e infliximab + azatioprina son las terapias más eficaces para la inducción y mantenimiento de la remisión de la enfermedad de Crohn.
OBJETIVO: Evaluar el riesgo relativo de enfermedad pulmonar en pacientes con psoriasis, artritis psoriásica y enfermedad inflamatoria intestinal tratados con metotrexato. SELECCIÓN DEL ESTUDIO: Ensayos controlados aleatorios doble ciego de metotrexato versus placebo o agentes comparadores activos en adultos con artritis psoriásica, psoriasis o enfermedad inflamatoria del intestino. Se excluyeron los estudios con menos de 50 participantes o con menos de 12 semanas de duración. SÍNTESIS DE DATOS: Dos investigadores investigaron independientemente ambas bases de datos. Todos los autores revisaron los estudios seleccionados. Se compararon las diferencias de riesgo relativo utilizando el método de efectos aleatorios de Mantel-Haenszel para evaluar eventos respiratorios adversos totales, eventos adversos respiratorios infecciosos, eventos adversos respiratorios no infecciosos, enfermedad pulmonar intersticial y muerte. Resultados: Siete estudios cumplieron con los criterios de inclusión, seis con placebo como comparador. La heterogeneidad entre los estudios no fue significativa (I (2) = 0%), permitiendo la combinación de los resultados del ensayo. Se documentaron 504 eventos adversos respiratorios en 1630 participantes. El metotrexato no se asoció con un mayor riesgo de eventos respiratorios adversos (riesgo relativo 1,03, intervalo de confianza del 95% 0,90 a 1,17), infecciones respiratorias (1,02, 0,88 a 1,19) o eventos respiratorios no infecciosos (1,07, 0,58 a 1,96). No se produjeron muertes pulmonares. Conclusiones: Los hallazgos sugieren que no hubo un mayor riesgo de enfermedad pulmonar en pacientes tratados con metotrexato con enfermedades inflamatorias no malignas. Dadas las limitaciones del estudio, sin embargo, no podemos excluir un riesgo pequeño pero clínicamente importante.
ANTECEDENTES: A pesar de que los corticosteroides son efectivos para inducir la remisión de la enfermedad de Crohn, muchos pacientes recaen cuando se retiran los esteroides o se vuelven dependientes de los esteroides. Además, los corticosteroides mostraron efectos adversos significativos. El éxito de metotrexato como un tratamiento para la artritis reumatoide llevó a su evaluación en pacientes con enfermedad de Crohn refractaria. El metotrexato se ha estudiado para la inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn refractaria y se ha convertido en la principal alternativa al tratamiento con azatioprina o 6-mercaptopurina. Esta revisión sistemática es una actualización de publicados anteriormente revisiones Cochrane.
OBJETIVOS: El objetivo principal fue evaluar la eficacia y seguridad del metotrexato para inducir la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn activa en presencia o ausencia de un tratamiento concomitante con esteroides.
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA: Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE, CENTRAL y el registro especializado del Grupo Cochrane IBD / FBD desde el inicio al 9 de junio de 2014 para los estudios pertinentes. Actas de congresos y listas de referencias También se realizaron búsquedas para identificar estudios adicionales.
Ensayos controlados aleatorios de metotrexato en comparación con placebo o un comparador activo para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa refractaria en pacientes adultos (> 17 años) se consideraron para su inclusión.
Recopilación y análisis de datos: El resultado primario fue el fracaso para entrar en remisión y retirarse de los esteroides. Los resultados secundarios incluyeron eventos adversos, el retiro debido a eventos adversos, eventos adversos graves y calidad de vida. Se calculó el riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para cada resultado. Los datos fueron analizados en una base de intención de tratar. Se utilizó el riesgo Cochrane de herramienta de sesgo para evaluar la calidad metodológica de los estudios incluidos. Se utilizó el enfoque GRADE para evaluar la calidad global de la evidencia que apoya el resultado primario.
Resultados principales: Siete estudios (495 pacientes) fueron incluidos. Cuatro estudios fueron clasificados como de bajo riesgo de sesgo. Tres estudios fueron calificados como de alto riesgo de sesgo debido a etiqueta abierta o de ciego simple. Los siete estudios diferían con respecto a los participantes, intervenciones y resultados, en la medida en que los meta-análisis se considera inapropiado. Los análisis de GRADE indica que la calidad de las pruebas fue muy bajo a bajo para la mayoría de los resultados debido a la escasez de datos y cegamiento inadecuado. Tres pequeños estudios que emplearon dosis bajas de metotrexato oral no mostraron ninguna diferencia estadísticamente significativa en el fracaso para inducir la remisión entre el metotrexato y el placebo o entre el metotrexato y 6-mercaptopurina. Para el estudio utilizando 15 mg / semana de metotrexato oral 33% (5/15) de los pacientes de metotrexato no pudo entrar en remisión en comparación con 11% (2/18) de los pacientes con placebo (RR 3,00, IC del 95% 0,68 a 13,31). Para el estudio utilizando 12,5 mg / semana de metotrexato oral 81% (21/26) de los pacientes que recibieron metotrexato no pudo entrar en remisión en comparación con el 77% (20/26) de los pacientes tratados con placebo (RR 1,05; IC del 95%: 0,79 a 1,39). Este estudio también tenía un brazo comparador activo, el 81% (21/26) de los pacientes que recibieron metotrexato no lograron entrar en remisión en comparación con el 59% (19/32) de los pacientes 6-mercaptopurina (RR 1,36; IC del 95%: 0,97 a 1,92). Para el estudio comparador activo, utilizando 15 mg / semana de metotrexato oral, el 20% (03/15) de los pacientes que recibieron metotrexato no pudo entrar en remisión en comparación con el 6% de los pacientes 6-mercaptopurina (RR 3,20; IC del 95%: 0,37 a 27,49). Este estudio también tenía un brazo de 5-ASA y encontró que pacientes que recibieron metotrexato fueron significativamente más propensos a entrar en remisión de los pacientes con 5-ASA. El veinte por ciento (3/15) de los pacientes que recibieron metotrexato no pudo entrar en remisión en comparación con el 86% (6/7) de 5-ASA pacientes (RR 0,23; IC del 95%: 0,08 a 0,67). Un pequeño estudio que utilizó una dosis mayor de metotrexato por vía intravenosa u oral (25 mg / semana) no mostró diferencias estadísticamente significativas entre el metotrexato y la azatioprina. Cuarenta y cuatro por ciento (12/27) de los pacientes que recibieron metotrexato no lograron entrar en remisión en comparación con el 37% de los pacientes azatioprina (RR 1,20; IC del 95%: 0,63 a 2.29). Dos estudios no encontraron diferencias estadísticamente significativas en el fracaso para entrar en remisión entre la combinación de infliximab y metotrexato y la monoterapia con infliximab. Un pequeño estudio de metotrexato por vía intravenosa utilizada (20 mg / semana) durante 5 semanas y después se cambiaron al oral (20 mg / semana). Cuarenta y cinco por ciento (5/11) de los pacientes en el grupo de combinación no pudo entrar en remisión en comparación con el 62% de los pacientes con infliximab (RR 0,73; IC del 95%: 0,31 a 1,69). El otro tratamiento combinado estudio de evaluación utilizado metotrexato subcutáneo (dosis máxima de 25 mg / semana). Veinte y cuatro por ciento (15/63) de los pacientes en el grupo de combinación no pudo entrar en remisión en comparación con el 22% (14/63) de los pacientes con infliximab (RR 1,07; IC del 95%: 0,57 a 2,03). Un gran estudio controlado con placebo que empleaba una alta dosis de metotrexato por vía intramuscular mostró un beneficio estadísticamente significativo en relación con el placebo. Sesenta y uno por ciento de los pacientes que recibieron metotrexato no pudo entrar en remisión en comparación con el 81% de los pacientes tratados con placebo (RR 0,75; IC del 95%: 0,61 a 0,93; número necesario a tratar, NNT = 5). Los retiros debido a eventos adversos fueron significativamente más frecuentes en los pacientes que recibieron metotrexato que el placebo en este estudio. Diecisiete por ciento de los pacientes que recibieron metotrexato se retiraron debido a eventos adversos en comparación con el 2% de los pacientes tratados con placebo (RR 8.00, IC 95% 1,09 a 58,51). La incidencia de eventos adversos fue significativamente más frecuente en los pacientes que recibieron metotrexato (63%, 17/27) que los pacientes azatioprina (26%, 27/07) en un estudio pequeño (RR 2,42; IC del 95%: 1,21 a 4,89). No hay otras diferencias estadísticamente significativas en los eventos adversos, se informaron los retiros debido a eventos adversos o efectos adversos graves en ninguno de los otros estudios controlados con placebo o comparador activo. Las reacciones adversas comunes incluyen náuseas y vómitos, dolor abdominal, diarrea, erupción cutánea y dolor de cabeza.
Conclusiones de los revisores: Hay pruebas de un único ensayo aleatorizado de gran tamaño que sugiere que el metotrexato intramuscular (25 mg / semana) proporciona un beneficio para la inducción de la remisión y la suspensión total de esteroides en pacientes con enfermedad de Crohn refractaria. Baja dosis de metotrexato por vía oral no parece ofrecer ningún beneficio significativo en relación con placebo o comparador activo. Sin embargo, estos ensayos fueron estudios pequeños y mayores de metotrexato oral pueden estar justificadas. Los estudios comparativos de metotrexato a fármacos tales como la azatioprina o 6-mercaptopurina requerirían la aleatorización de un gran número de pacientes. La adición de metotrexato para la terapia con infliximab no parece proporcionar un beneficio adicional a la monoterapia con infliximab. Sin embargo, estos estudios fueron relativamente pequeños y se necesita más investigación para determinar el papel de metotrexato cuando se utiliza junto con infliximab u otras terapias biológicas.
ANTECEDENTES: tratamientos seguros y eficaces a largo plazo que reducen la necesidad de corticosteroides son necesarios para la enfermedad de Crohn. Aunque a menudo antimetabolitos de purina son moderadamente efectivos para el mantenimiento de los pacientes con remisión recaída a pesar del tratamiento con estos agentes. El metotrexato puede proporcionar una alternativa segura y eficaz para el tratamiento de mantenimiento más caro con antagonistas del TNF-α. Esta revisión es una actualización de una revisión Cochrane publicada previamente.
OBJETIVOS: Realizar una revisión sistemática de ensayos aleatorios que examinen la eficacia y seguridad del metotrexato para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn.
BUSCAR MÉTODOS: El Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL), PUBMED, EMBASE y la Cochrane IBD / FBD Grupo Registro Especializado de Ensayos se buscaron desde el inicio al 9 de junio de 2014. Referencias de estudios y artículos de revisión también se realizaron búsquedas de ensayos adicionales.
Criterios de selección: Ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon metotrexato con placebo o cualquier otra intervención activa para mantener la remisión en la enfermedad de Crohn fueron elegibles para su inclusión.
Recopilación y análisis de datos Dos autores examinaron de forma independiente los estudios para su inclusión, extrajeron los datos y evaluaron la calidad del estudio utilizando el riesgo Cochrane de herramienta de sesgo. La medida de resultado primario fue la proporción de pacientes que mantuvieron la remisión clínica definida por los estudios y se expresa como un porcentaje del número total de pacientes asignados al azar (análisis por intención de tratar). Se calculó el riesgo relativo (RR) y los intervalos correspondientes al 95% de confianza (IC 95%) para los resultados dicotómicos. La calidad general de las pruebas que apoyan el resultado primario se evaluó mediante los criterios de grado.
Resultados principales: Cinco estudios (n = 333 pacientes) se incluyeron en la revisión. Tres estudios se consideraron con bajo riesgo de sesgo. Dos estudios se consideraron en alto riesgo de sesgo debido a la cegadora. Metotrexato intramuscular fue superior al placebo para mantener la remisión a las 40 semanas de seguimiento. El sesenta y cinco por ciento de los pacientes en el grupo de metotrexato intramuscular mantuvieron la remisión en comparación con el 39% de los pacientes tratados con placebo (RR 1,67; IC del 95%: 1,05 a 2,67; 76 pacientes).El número necesario a tratar para prevenir una recaída fue de cuatro. Un análisis GRADO indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue moderada debido a la escasez de datos (40 eventos). No hubo diferencia estadísticamente significativa en el mantenimiento de la remisión a las 36 semanas de seguimiento entre el metotrexato oral (12,5 mg / semana) y placebo. El noventa por ciento de los pacientes en el grupo de metotrexato oral mantuvo remisión en comparación con el 67% de los pacientes tratados con placebo (RR 1,67; IC del 95%: 1,05 a 2,67; 22 pacientes). Un análisis GRADO indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue baja debido a los datos muy dispersos (17 eventos). Un análisis combinado de dos estudios pequeños (n = 50) no mostró diferencias estadísticamente significativas en la remisión continua entre el metotrexato oral (12,5 mg a 15 mg / semana) y 6-mercaptopurina (1 mg / kg / día) para mantener la remisión. Setenta y siete por ciento de los pacientes que recibieron metotrexato mantuvieron remisión en comparación con el 57% de los pacientes 6-mercaptopurina (RR 1,36; IC del 95%: 0,92 a 2,00). Un análisis GRADO indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue muy bajo debido al alto riesgo de sesgo en un estudio (sin cegamiento) y datos muy dispersos (33 eventos). Una pequeña (13 pacientes) estudio de calidad deficiente no encontró diferencias en la remisión continua entre el metotrexato y ácido 5-aminosalicílico (RR 2,62; IC del 95%: 0,23 a 29,79). Un análisis combinado de dos estudios (n = 145), incluyendo un ensayo de alta calidad (n = 126) no encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa en el mantenimiento de la remisión en 36 a 48 semanas entre la terapia de combinación (metotrexato e infliximab) y la monoterapia con infliximab. Cincuenta y cuatro por ciento de los pacientes en el grupo de terapia combinada mantiene remisión en comparación con el 53% de los pacientes en monoterapia (RR 1,02; IC del 95%: 0,76 a 1,38; P = 0,95). Un análisis GRADO indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue baja debido al alto riesgo de sesgo en un estudio (sin cegamiento) y la escasez de datos (78 eventos). Los eventos adversos fueron generalmente de naturaleza leve y se resolvieron al suspender o con suplementos de ácido fólico. Las reacciones adversas comunes incluyen náuseas y vómitos, síntomas de un dolor abdominal frío, dolor de cabeza, dolor en las articulaciones o artralgia y fatiga.
Conclusiones de los revisores: pruebas de calidad moderada indica que el metotrexato intramuscular en una dosis de 15 mg / semana es superior al placebo para mantener la remisión en la enfermedad de Crohn. Metotrexato intramuscular parece ser segura. Bajas dosis de metotrexato oral (12,5 a 15 mg / semana) no parece ser eficaz para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn. La terapia de combinación (metotrexato e infliximab) no parece ser más eficaz para el mantenimiento de la remisión que la monoterapia infliximab. Los resultados para los resultados de eficacia entre el metotrexato y 6-mercaptopurina y metotrexato y ácido 5-aminosalicílico eran inciertas. Estudios a gran escala de metotrexato administrada por vía oral en dosis más altas para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn pueden proporcionar evidencia más fuerte para el uso de metotrexato de esta manera.
Background: Over the last decade, biologics have gained an important place for the treatment of moderate to severe inflammatory bowel disease (IBD), and many randomized control trials have evaluated their efficacy. Aim: The goal of this review is to analyze the results of these trials and to highlight the evidence and indications emerging from these studies for their implementation in the management of IBD patients. Methods: A PubMed search was realized to screen high-quality clinical trials studying biologic agents currently available in clinics for the treatment of IBD. Words used were: “infliximab,” “adalimumab,” “certolizumab,” “golimumab,” “natalizumab,” “vedolizumab,” “ustekinumab,” “azathioprine,” “methotrexate,” “Crohn's disease,” and “ulcerative colitis.” Results: In Crohn's disease, studies supporting induction and maintenance therapies were documented for infliximab, adalimumab, certolizumab, natalizumab, vedolizumab, and ustekinumab. Infliximab, adalimumab, and certolizumab have evidences for fistulizing Crohn's disease and only infliximab and adalimumab have evidences for mucosal healing. In ulcerative colitis, studies supporting induction, maintenance, and mucosal healing were found with infliximab, adalimumab, golimumab, and vedolizumab. Only infliximab was associated with evidences for combination therapy with thiopurine and acute severe colitis in ulcerative colitis. Conclusion: Management with biologics in IBD patients is well validated by high-quality clinical trials.
