BACKGROUND & AIMS: Inhibitors of Janus kinases (JAKs) are being developed for treatment of inflammatory bowel diseases and other immune-mediated diseases. Tofacitinib is effective in treatment of ulcerative colitis, but there are safety concerns. We performed a systematic review and meta-analysis to investigate the safety profile of tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and baricitinib in patients with rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases, psoriasis, or ankylosing spondylitis.
METHODS: We searched the MEDLINE, EMBASE, and Cochrane Central Register of Controlled Trials from January 1, 1990 through July 1, 2019. We performed a manual review of conference databases from 2012 through 2018. The primary outcome was incidence rates of adverse events (AEs) and serious AEs. We also estimated incidence rates of serious infections, herpes zoster infection, non-melanoma skin cancer, other malignancies, major cardiovascular events, venous thromboembolism, and mortality. We performed a meta-analysis, which included controlled studies, to assess the relative risk of these events.
RESULTS: We identified 973 studies; of these 82 were included in the final analysis, comprising 66159 patients with immune-mediated diseases who were exposed to a JAK inhibitor. Two-thirds of the included studies were randomized controlled trials. The incidence rate of AEs was 42.65 per 100 person-years and of and serious AEs was 9.88 per 100 person-years. Incidence rates of serious infections, herpes zoster infection, malignancy, and major cardiovascular events were 2.81 per 100 person-years, 2.67 per 100 person-years, 0.89 per 100 person-years, and 0.48 per 100 person-years, respectively. Mortality was not increased in patients treated with JAK inhibitors compared to patients given placebo or active comparator (relative risk 0.72; 95% CI, 0.40-1.28). The meta-analysis showed a significant increase in risk of herpes zoster infection among patients who received JAK inhibitors (relative risk 1.57; 95% CI, 1.04-2.37).
CONCLUSIONS: In a systematic review and meta-analysis, we found an increased risk of herpes zoster infection among patients with immune-mediated diseases treated with JAK inhibitors. All other AEs were not increased among patients treated with JAK inhibitors.
ANTECEDENTES: tofacitinib es un inhibidor oral quinasa Janus para el tratamiento de la artritis reumatoide (RA). Tofacitinib modula la señalización de citoquinas que son esenciales para la activación de linfocitos, proliferación y función. Así, la terapia tofacitinib puede resultar en la supresión de varios elementos de la respuesta inmune. Las infecciones graves han sido reportados en los ensayos tofacitinib con AR. Sin embargo, estaban disponibles dentro del programa de desarrollo de tofacitinib RA para comparar directamente las tasas de infecciones graves con tofacitinib en relación con agentes biológicos limitados datos de comparación de cabeza a cabeza, y, específicamente, adalimumab (empleado como un agente de control activo en dos ensayos controlados aleatorios de tofacitinib controlado) .
MÉTODOS: Una búsqueda bibliográfica sistemática de datos de ensayos controlados aleatorios de intervención y los estudios de extensión a largo plazo con fármacos biológicos en la AR se llevó a cabo. Informes preferido Elementos para una revisión sistemática y meta-análisis (PRISMA) consenso se siguió para informar de los resultados de la revisión y meta-análisis. Se estimaron las tasas de incidencia (pacientes únicos con eventos / 100 pacientes-año) para cada terapia basada en datos de ensayos controlados aleatorios y estudios de extensión a largo plazo utilizando un modelo de efectos aleatorios. comparaciones de riesgos relativos y absolutos versus placebo utilizan métodos de Mantel-Haenszel.
RESULTADOS: La búsqueda produjo 657 golpes. En total, 66 ensayos controlados aleatorios y 22 estudios de extensión a largo plazo cumplen los criterios de selección. inhibidores del factor de tasas estimadas de incidencia (95% intervalo de confianza [IC]) para abatacept, rituximab, tocilizumab, y la necrosis del tumor eran 3,04 (2,49, 3,72), 3,72 (2,99, 4,62), 5,45 (4,26, 6,96), y 4,90 (4,41 , 5,44), respectivamente. Las tasas de incidencia (95% IC) para tofacitinib 5 y 10 mg dos veces al día (BID) en ensayos de fase 3 fueron 3,02 (2,25, 4,05) y 3,00 (2,24, 4,02), respectivamente. Las tasas de incidencia correspondientes en los estudios de extensión a largo plazo fueron 2,50 (2,05, 3,04) y 3,19 (2,74, 3,72). Los cocientes de riesgos (IC del 95%) versus placebo para tofacitinib 5 y 10 mg dos veces fueron 2,21 (0,60, 8,14) y 2,02 (0,56, 7,28), respectivamente. diferencias de riesgo (IC del 95%) versus placebo para tofacitinib 5 y 10 mg BID fueron 0,38% (-0,24%, 0,99%) y 0,40% (-0,22%, 1,02%), respectivamente.
Conclusiones: En los estudios de intervención, el riesgo de infecciones graves con tofacitinib es comparable a las tasas publicadas para los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos en pacientes con AR moderada a severamente activa.
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (también conocidos como estatinas) son ampliamente utilizados como agentes reductores de lípidos en pacientes con artritis reumatoide (AR) para reducir el riesgo cardiovascular. Sin embargo, si tienen un efecto sobre la actividad de la enfermedad RA es controversial.Este estudio tuvo como objetivo investigar el efecto de las estatinas sobre la actividad de la enfermedad en pacientes con AR.Una revisión sistemática de la literatura se realizó usando el MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, ISI Web of Knowledge, Scopus, y ensayos clínicos Regístrese bases de datos.Sólo se incluyeron ensayos controlados aleatorios prospectivos o ensayos clínicos controlados que comparan la eficacia de las estatinas con el placebo en pacientes adultos con AR. La eficacia se mide de acuerdo con los criterios del ACR, criterios EULAR, DAS28, HAQ, la puntuación de ESR o CRP.The Jadad fue utilizado para la evaluación de la calidad. El método de la varianza inversa se utilizó para analizar los resultados continuos. Un modelo de efectos fijos se utiliza cuando no hubo heterogeneidad significativa; de lo contrario, se utilizó un modelo de efectos aleatorios. Para la estabilidad de los resultados, se realizó un estudio-Dejar análisis de sensibilidad al omitir los estudios individuales de una en una desde el meta-análisis. El sesgo de publicación se evaluó mediante el total de 13 estudios Egger test.A involucran 737 pacientes fueron incluidos en el meta-análisis; 11 estudios fueron incluidos en el meta-análisis basado en DAS28, mientras que los otros 2 estudios sólo se incluyeron en el meta-análisis basado en la VSG o PCR. La diferencia de medias estandarizada (DME) en DAS28 entre el grupo de las estatinas y el grupo placebo fue de -0,55 (IC del 95% [-0,83, -0,26], p = 0,0002), con un valor I de 68%. El análisis de subgrupos mostró que los pacientes con enfermedad más activa tienden a beneficiarse más de la terapia con estatinas (DME -0,73; p = 0,01) que los pacientes con actividad de la enfermedad moderada o baja (DME -0,38; p = 0,03). El tratamiento con estatinas también el recuento de articulaciones reducido significativamente licitación, número de articulaciones inflamadas, ESR y CRP en comparación con el placebo, pero la reducción en la puntuación de HAQ y VAS no fue significativa (P> 0,05).Este meta-análisis sugiere que la terapia con estatinas podría ser eficaz en la reducción de la actividad de la enfermedad RA medida por DAS28, TJC, SJC, así como ESR y CRP.
ANTECEDENTES: Esto representa la primera actualización de esta revisión, que fue publicado en 2012. La atorvastatina es uno de los fármacos más ampliamente prescritos y la estatina más recetado en el mundo. Por tanto, es importante conocer la magnitud relacionada con la dosis de efecto de atorvastatina sobre los lípidos sanguíneos.
OBJETIVOS: Objetivo primario Cuantificar los efectos de diferentes dosis de atorvastatina sobre el colesterol sérico total, lipoproteína (LDL) -colesterol de baja densidad, lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos en personas con y sin evidencia de enfermedad cardiovascular. El objetivo principal de esta revisión fue determinar el cambio medio por ciento del valor inicial de LDL-colesterol. Los objetivos secundarios • Para cuantificar la variabilidad de los efectos de varias dosis de atorvastatina.• Para cuantificar los retiros debidos a efectos adversos (WDAEs) en ensayos controlados aleatorizados y controlados con placebo (ECA).
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA: Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) (número 11, 2013), MEDLINE (1966 a diciembre de Semana 2 2013), EMBASE (1980 hasta la semana 2 de diciembre de 2013), Web of Science (1899 hasta la semana diciembre 2 2013) y BIOSIS Previews (1969 hasta la semana 2 de diciembre de 2013). No se aplicaron restricciones de idioma.
Criterios de selección aleatorios controlados y no controlados tipo antes y después de los ensayos que evalúan la respuesta a la dosis de diferentes dosis fijas de atorvastatina sobre los lípidos en sangre durante un período de tres a 12 semanas.
Recopilación y análisis de datos: Dos revisores evaluaron de forma independiente los criterios de elegibilidad para los estudios a ser incluidos y extrajeron los datos. Se recopiló información sobre los retiros debido a los efectos adversos de los ensayos controlados con placebo.
Resultados principales: En esta actualización, se encontraron otros 42 ensayos y les añaden a los 254 estudios originales. La actualización consta de 296 ensayos que evaluaron la eficacia relacionada con la dosis de atorvastatina en 38.817 participantes. Se incluyen 242 antes-y-después de los ensayos y 54 ECA controlados con placebo. Entre los datos de dosis-respuesta de los dos diseños del ensayo revelaron efectos relacionados con la dosis lineales sobre el colesterol total en sangre, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos. El Resumen de la Tabla 1 hallazgos documenta el efecto de la atorvastatina en LDL-colesterol en el rango de dosis de 10 a 80 mg / d, que es el rango para el cual esta revisión sistemática adquirió la mayor cantidad de datos. Durante este intervalo, la sangre el colesterol LDL se redujo en un 37,1% a un 51,7% (Resumen de los hallazgos tabla 1). La pendiente de los efectos relacionados con la dosis sobre el colesterol y LDL-colesterol fue similar para atorvastatina y rosuvastatina, pero rosuvastatina es aproximadamente tres veces más potente. Los análisis de subgrupos sugirió que el efecto de atorvastatina fue mayor en mujeres que en hombres, y fue mayor en no familiar que en la hipercolesterolemia familiar. Riesgo de sesgo en el resultado de los retiros debidos a efectos adversos (WDAEs) fue alta, pero el riesgo de sesgo incierto su mayoría se consideró poco probable que afecte las mediciones de lípidos. Los retiros debidos a efectos adversos no fueron estadísticamente significativamente diferente entre los grupos de atorvastatina y placebo en estos ensayos a corto plazo (cociente de riesgo 0,98, 95% intervalo de confianza 0,68 a 1,40).
Conclusiones de los revisores: Esta actualización dio lugar a ningún cambio de las principales conclusiones de la revisión, pero aumenta significativamente la fuerza de la evidencia. Los estudios demuestran que la atorvastatina disminuye el colesterol total en la sangre y el colesterol LDL de forma dependiente de la dosis lineal en el rango de dosis comúnmente prescrito. Nuevos hallazgos incluyen que la atorvastatina es más de tres veces menos potente que la rosuvastatina, y que los efectos reductores del colesterol de atorvastatina son mayores en mujeres que en hombres y mayor en no familiar que en la hipercolesterolemia familiar. Esta actualización de la revisión no proporciona una buena estimación de la incidencia de los daños asociados con atorvastatina, porque los ensayos incluidos fueron de corta duración y los efectos adversos no se informaron en 37% de los ensayos controlados con placebo.
Inhibitors of Janus kinases (JAKs) are being developed for treatment of inflammatory bowel diseases and other immune-mediated diseases. Tofacitinib is effective in treatment of ulcerative colitis, but there are safety concerns. We performed a systematic review and meta-analysis to investigate the safety profile of tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and baricitinib in patients with rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases, psoriasis, or ankylosing spondylitis.
METHODS:
We searched the MEDLINE, EMBASE, and Cochrane Central Register of Controlled Trials from January 1, 1990 through July 1, 2019. We performed a manual review of conference databases from 2012 through 2018. The primary outcome was incidence rates of adverse events (AEs) and serious AEs. We also estimated incidence rates of serious infections, herpes zoster infection, non-melanoma skin cancer, other malignancies, major cardiovascular events, venous thromboembolism, and mortality. We performed a meta-analysis, which included controlled studies, to assess the relative risk of these events.
RESULTS:
We identified 973 studies; of these 82 were included in the final analysis, comprising 66159 patients with immune-mediated diseases who were exposed to a JAK inhibitor. Two-thirds of the included studies were randomized controlled trials. The incidence rate of AEs was 42.65 per 100 person-years and of and serious AEs was 9.88 per 100 person-years. Incidence rates of serious infections, herpes zoster infection, malignancy, and major cardiovascular events were 2.81 per 100 person-years, 2.67 per 100 person-years, 0.89 per 100 person-years, and 0.48 per 100 person-years, respectively. Mortality was not increased in patients treated with JAK inhibitors compared to patients given placebo or active comparator (relative risk 0.72; 95% CI, 0.40-1.28). The meta-analysis showed a significant increase in risk of herpes zoster infection among patients who received JAK inhibitors (relative risk 1.57; 95% CI, 1.04-2.37).
CONCLUSIONS:
In a systematic review and meta-analysis, we found an increased risk of herpes zoster infection among patients with immune-mediated diseases treated with JAK inhibitors. All other AEs were not increased among patients treated with JAK inhibitors.
