Estudios primarios incluidos en esta revisión sistemática

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Estudio primario

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Revista The New England journal of medicine
Año 2016
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<b>BACKGROUND: </b>In phase 2 studies, baricitinib, an oral Janus kinase 1 and 2 inhibitor, reduced disease activity in patients with rheumatoid arthritis who had not previously received treatment with biologic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs).<b>METHODS: </b>In this phase 3 study involving 527 patients with an inadequate response to or unacceptable side effects associated with one or more tumor necrosis factor inhibitors, other biologic DMARDs, or both, we randomly assigned the patients in a 1:1:1 ratio to baricitinib at a dose of 2 or 4 mg daily or placebo for 24 weeks. End points, tested hierarchically at week 12 to control type 1 error, were the American College of Rheumatology 20% (ACR20) response (primary end point), the Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) score, the 28-joint Disease Activity Score based on C-reactive protein level (DAS28-CRP), and a Simplified Disease Activity Index (SDAI) score of 3.3 or less (on a scale of 0.1 to 86.0, with a score of 3.3 or less indicating remission). Comparisons with placebo were made first with the 4-mg dose of baricitinib and then with the 2-mg dose.<b>RESULTS: </b>Significantly more patients receiving baricitinib at the 4-mg dose than those receiving placebo had an ACR20 response at week 12 (55% vs. 27%, P&lt;0.001). Differences between the higher-dose baricitinib group and the placebo group were also significant for the HAQ-DI score and the DAS28-CRP but not for an SDAI score of 3.3 or less. Adverse-event rates through 24 weeks were higher for patients receiving the 2-mg dose of baricitinib and those receiving the 4-mg dose than for patients receiving placebo (71% and 77%, respectively, vs. 64%), including infections (44% and 40%, vs. 31%). The rates of serious adverse events were 4%, 10%, and 7% in the three groups, respectively. Two nonmelanoma skin cancers and two major adverse cardiovascular events, including a fatal stroke, occurred in the higher-dose group. Baricitinib was associated with a small reduction in neutrophil levels and increases in serum creatinine and low-density lipoprotein cholesterol levels.<b>CONCLUSIONS: </b>In patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to biologic DMARDs, baricitinib at a daily dose of 4 mg was associated with clinical improvement at 12 weeks. (Funded by Eli Lilly and Incyte; ClinicalTrials.gov number, NCT01721044.).

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Revista The Journal of rheumatology
Año 2016
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<b>OBJECTIVE: </b>To evaluate efficacy and safety, baricitinib [Janus kinase (JAK) 1/JAK2 inhibitor] was compared with placebo in Japanese patients with active rheumatoid arthritis (RA) despite background treatment with methotrexate (MTX).<b>METHODS: </b>This was a phase IIB, double-blind, randomized, placebo-controlled study (clinicaltrials.gov: NCT01469013). Patients had moderate to severe active adult-onset RA despite stable treatment with MTX. Patients (n = 145) were randomized in a 2:1:1:1:1 ratio to placebo or 1 mg, 2 mg, 4 mg, or 8 mg oral baricitinib daily for 12 weeks. The primary analysis compared the combined 4/8-mg dose groups with placebo for the American College of Rheumatology (ACR) 20 response rate at 12 weeks. Other outcomes included additional measures of disease activity, physical function, laboratory abnormalities, and adverse events.<b>RESULTS: </b>A significantly higher proportion of patients in the combined 4/8-mg baricitinib group (37/48, 77%) compared with the placebo group (15/49, 31%) had at least an ACR20 response after 12 weeks of treatment (p &lt; 0.001). Significant improvements in disease activity, remission, and physical function were observed as early as Week 2 of treatment with baricitinib, particularly with daily doses of ≥ 4 mg. Only 1 patient receiving baricitinib discontinued because of an adverse event. Adverse event rates with baricitinib doses ≤ 4 mg daily were similar to placebo, but there was a higher incidence of adverse events and laboratory abnormalities in the 8-mg group.<b>CONCLUSION: </b>In this phase II study, baricitinib was well tolerated and rapidly improved the signs, symptoms, and physical function of Japanese patients with active RA, supporting continued development of baricitinib (clinicaltrials.gov NCT01469013).

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Conferencia Arthritis & Rheumatology
Año 2015
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BACKGROUND/PURPOSE: In phase 3 studies, baricitinib (bari) improved disease activity in patients (pts) with active RA and an inadequate response (IR) to conventional synthetic DMARDs1 or biologic DMARDs2. This abstract reports the 24-wk results from a 52-wk, global, phase 3, double-blind, placebo (PBO) and active-controlled study of bari in MTX-IR RA pts. METHODS: Pts with active RA (TJC≥6 & SJC≥6 & hsCRP≥6 mg/L) despite stable background MTX were randomized 3:3:2 to PBO, bari 4 mg once daily (QD), or adalimumab (ADA) 40 mg biweekly (Q2W), stratified by region and baseline joint erosion status. Non-responders were rescued from Wk 16. At Wk 24, pts on PBO switched to bari 4 mg QD. The primary endpoint was ACR20 response at Wk 12 for bari vs. PBO. Major secondary endpoints included comparisons of bari vs. ADA for ACR20 and change in DAS28-CRP at Wk 12. RESULTS: Of 1305 randomized pts, 89%, 94% and 93% completed Wk 24 in PBO, bari and ADA groups, respectively. Rescue rates were 26%, 7% and 12% for PBO, bari and ADA, respectively. ACR20 response at Wk 12 was higher for bari vs. PBO (70% vs. 40%, p≤.001 – Table 1). At Wks 12 and 24, statistically significant improvements in ACR 20/50/70 & HAQ-DI response rates, and DAS28, CDAI, and SDAI low disease activity and remission rates were seen for bari vs. PBO, many as early as Wk 1. Compared to ADA, bari was superior with respect to measures including ACR20 response and improvement in DAS28-CRP at Wk 12. Compared to PBO, daily diary measures of morning joint stiffness (MJS) duration and severity, worst tiredness, and worst joint pain were significantly improved in pts receiving bari, from as early as Wk 1. Rates of treatment-emergent adverse events (TEAEs), including infections, were higher for bari and ADA compared to PBO (Table 2). Compared to PBO, serious adverse events (SAE) rates were similar for bari and lower for ADA; serious infection rates were similar across groups. Two deaths occurred (bari), 1 pneumonia and 1 duodenal ulcer haemorrhage. Five malignancies were reported, 2 bari and 3 PBO. Three potential opportunistic infections occurred, 2 bari and 1 PBO; none were SAEs. One case of tuberculosis occurred (ADA). There were no GI perforations. Lab abnormalities were consistent with other phase 3 studies1,2; few led to discontinuation. CONCLUSION: In pts with active RA despite background MTX, once-daily oral bari was associated with significant clinical improvements compared to PBO and to ADA, with an acceptable safety and tolerability profile.

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Revista Annals of the Rheumatic Diseases
Año 2015
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Background: In ph 2 studies, baricitinib (bari) improved disease activity with an acceptable safety profile in patients (pts) with active RA and inadequate response (IR) to conventional DMARDs (cDMARDs). Objectives: To report results from a 24-week (Wk) global ph 3 study of bari in pts with active RA and an IR or intolerance to ≥1 cDMARD. Methods: Pts with active RA (TJC & SJC≥6 & hsCRP≥3.6 mg/L) with stable background treatment were randomized 1:1:1 to placebo (PBO) or bari (2 or 4 mg) QD, stratified by region and baseline joint erosion status, with rescue from Wk 16 for nonresponders. Primary endpoint was ACR20 response at Wk 12 for bari 4 mg vs. PBO. Results: Of 684 randomized pts, 81% were seropositive with mean baseline DAS28 of 5.55 (-hsCRP) and 6.22 (-ESR). Rescue rates were 9%, 7%, and 24% for bari 2 mg, 4 mg, PBO, respectively. ACR20 response at Wk 12 was 62% with bari 4 mg vs. 40% with PBO (p≤0.001). Improvements in ACR50, ACR70, DAS28, CDAI, SDAI, and HAQ-DI were seen (Table), many as early as Wk 1. Change in mTSS at Wk 24 was lower with bari 2 or 4 mg vs. PBO (p≤0.05, p≤0.01, respectively). TEAE and SAE rates, including serious infections, were similar among pts receiving bari 2 or 4 mg or PBO (SAEs: 3%, 5%, 5%, respectively). There were no GI perforations or opportunistic infections. In the bari 4 mg group, 1 TB case and 1 NMSC case occurred. In the PBO group, 2 deaths and 2 MACE occurred. Lab findings were similar to ph 2; few abnormalities led to discontinuation. (Table Presented) Conclusions: Once daily oral bari was associated with rapid and sustained clinical improvement and inhibition of radiographic joint damage, with an acceptable safety and tolerability profile. The most robust benefit across measures was seen with the 4 mg dose.

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Revista Annals of the rheumatic diseases
Año 2015
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<b>OBJECTIVES: </b>To investigate baricitinib (LY3009104, formerly INCB028050), a novel, oral inhibitor of JAK1/JAK2 in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis (RA) despite treatment with methotrexate.<b>METHODS: </b>In this phase IIb study, 301 patients were randomised 2:1:1:1:1 to receive once daily doses of placebo or 1, 2, 4 or 8 mg baricitinib for 12 weeks. Patients assigned to 2, 4 and 8 mg baricitinib continued blinded treatment for an additional 12 weeks. Patients assigned to placebo or 1 mg baricitinib were reassigned to 2 mg twice daily or 4 mg once daily baricitinib between weeks 12-24. The primary endpoint was the proportion of patients in the combined 4 and 8 mg groups achieving an American College of Rheumatology 20% (ACR20) response versus placebo at week 12.<b>RESULTS: </b>Significantly more patients in the combined baricitinib 4 and 8 mg groups compared with placebo achieved an ACR20 response at week 12 (76% vs 41%, p&lt;0.001). At week 12, significant differences versus placebo were also observed in patients achieving ACR50, ACR70 and remission as measured by Disease Activity Score for 28-joint counts, Clinical Disease Activity Index and Simplified Disease Activity Index. Patients receiving 2, 4, or 8 mg baricitinib maintained or improved in all measures through 24 weeks. Similar proportions of patients experienced at least one adverse event in the placebo and baricitinib groups. Serious infections developed in three patients receiving baricitinib. No cases of tuberculosis, herpes zoster, opportunistic infections or deaths were reported. Dose-dependent decreases in haemoglobin were observed with baricitinib.<b>CONCLUSIONS: </b>Baricitinib improved the signs and symptoms of RA in methotrexate inadequate responders with active disease. Baricitinib was well tolerated with no unexpected safety findings through week 24.<b>Trial Registration Number: </b>NCT01185353.

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Autores Burmester GR , Benda B , Gruben D
Revista
Año 2013
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Revista Annals of internal medicine
Año 2013
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ANTECEDENTES: Muchos pacientes con artritis reumatoide (AR), no logran respuestas adecuadas y seguras con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD). Tofacitinib es un nuevo inhibidor de quinasa oral, Janus que trata la AR. Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de tofacitinib en combinación con DMARD no biológicos. DISEÑO: 1 año, doble ciego, aleatorizado (ClinicalTrials.gov: NCT00856544). AJUSTE: 114 centros en 19 países. Pacientes: 792 pacientes con AR activa a pesar de la terapia DMARD no biológicos. Intervención: Los pacientes fueron asignados aleatoriamente 4: 4: 1: 1 a tofacitinib oral, 5 mg o 10 mg dos veces al día, o placebo avanzaron a tofacitinib, 5 mg o 10 mg dos veces al día. MEDIDAS: criterios de valoración primarios fueron la mejora del 20% en el Colegio Americano de Reumatología (ACR20) criterios; Disease Activity Score para el recuento de 28 articulaciones en función de la velocidad de sedimentación globular (DAS28-4 [ESR]) de menos de 2,6; DAS28-4 (ESR) Las evaluaciones de la remisión -definida, el cambio en el Índice de Discapacidad Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI) de puntuación, y de seguridad. Resultados: La media de las diferencias de tratamiento para las tasas de respuesta ACR20 (mes 6) para los grupos tofacitinib 5 mg y 10 mg en comparación con los grupos de placebo combinados fueron 21,2% (IC del 95%, 12,2% y 30,3%, p <0,001) y 25.8 % (IC, 16,8% a 34,8%, p <0,001), respectivamente. Las puntuaciones HAQ-DI (mes 3) y DAS28-4 (ESR) las tasas de menos de 2,6 de respuesta (mes 6) también fueron superiores en los grupos tofacitinib versus placebo. Las tasas de incidencia de acontecimientos adversos graves para los pacientes que recibieron 5 mg tofacitinib, 10 mg tofacitinib, o placebo fueron 6.9, 7.3, 10.9 o eventos por 100 pacientes-año de exposición, respectivamente. En los grupos tofacitinib, 2 casos de tuberculosis, 2 casos de otras infecciones oportunistas, 3 eventos cardiovasculares, y 4 muertes ocurrieron. disminución del recuento de neutrófilos, hemoglobina y niveles bajos de colesterol y lipoproteínas de alta densidad aumentado, y los niveles de creatinina sérica tenido pequeños aumentos en los grupos tofacitinib. LIMITACIONES: grupos de placebo eran más pequeñas y de menor duración. Los pacientes recibieron metotrexato principalmente. La capacidad de evaluar las combinaciones de fármacos que no sean tofacitinib más metotrexato fue limitada. CONCLUSIÓN: tofacitinib mejoró el control de la enfermedad en pacientes con AR activa a pesar del tratamiento con DMARD no biológicos, principalmente de metotrexato. PRIMARIA FUENTE DE FINANCIACIÓN: Pfizer.

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OBJETIVO: El objetivo de este 24 meses estudio de fase III fue examinar la conservación estructural con tofacitinib en pacientes con artritis reumatoide (AR) con una respuesta inadecuada a metotrexato (MTX). Se reportan los datos de un análisis provisional de 12 meses previsto. MÉTODOS: En este grupos paralelos, doble ciego, controlado con placebo, los pacientes que recibieron MTX fondo se asignaron al azar 4: 4: 1: 1 a tofacitinib a 5 mg dos veces al día, tofacitinib a 10 mg dos veces al día, con placebo a tofacitinib a las 5 mg dos veces al día, y placebo al tofacitinib a 10 mg dos veces al día. En el mes 3, los pacientes tratados con placebo no respondedores fueron avanzadas en una forma ciega para recibir tofacitinib como se indica más arriba; los pacientes tratados con placebo restantes se adelantaron a los 6 meses. Cuatro puntos finales principales de eficacia fueron analizados en un procedimiento de bajada. RESULTADOS: En el mes 6, las tasas de respuesta de acuerdo con el American College of Rheumatology 20% los requisitos de mejoramiento para tofacitinib a 5 mg y 10 mg dos veces al día fueron superiores a los de placebo (51,5% y 61,8%, respectivamente, frente a 25,3%; P ambos <0,0001). En el mes 6, media de mínimos cuadrados (LSM) cambios en total modificados de Sharp / van der Heijde puntuación para tofacitinib a 5 mg y 10 mg dos veces al día fueron 0,12 y 0,06, respectivamente, frente a 0,47 para el placebo (P = 0,0792 y P ≤ 0,05, respectivamente). En el mes 3, los cambios de LSM en la puntuación del índice de discapacidad Cuestionario de Evaluación de Salud para tofacitinib a 5 mg y 10 mg dos veces al día fueron -0.40 (significado no declarado debido procedimiento para el paso hacia abajo) y -0,54 (p <0,0001), respectivamente, frente a -0,15 para el placebo. En el mes 6, las tasas de remisión (definida como un valor <2,6 para el de 4 variables Disease Activity Score en 28 articulaciones utilizando la velocidad de sedimentación globular) para tofacitinib a 5 mg y 10 mg dos veces al día fueron 7.2% (significado no declarado debido a procedimiento paso hacia abajo) y 16,0% (p <0,0001), respectivamente, frente a 1,6% para placebo. El perfil de seguridad fue consistente con los hallazgos de estudios anteriores. CONCLUSIÓN: Los datos de este análisis intermedio 12-meses demuestran que tofacitinib inhibe la progresión del daño estructural y mejora la actividad de la enfermedad en pacientes con AR que reciben MTX.

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Revista Arthritis and rheumatism
Año 2012
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OBJETIVO: Comparar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de 6 dosis de tofacitinib oral (CP-690,550) con placebo para el tratamiento de la artritis reumatoide activa (AR) en pacientes que recibieron un régimen de base estable de metotrexato (MTX) que tienen una inadecuada respuesta a MTX en monoterapia. MÉTODOS: En este, estudio de fase IIb de 24 semanas, doble ciego, los pacientes con AR activa (n = 507) fueron aleatorizados para recibir placebo o tofacitinib (20 mg / día, 1 mg dos veces al día, 3 mg dos veces al día, 5 mg dos veces al día, 10 mg dos veces al día, o 15 mg dos veces al día). Todos los pacientes siguieron recibiendo una dosis estable de MTX. El punto final primario fue la American College of Rheumatology 20% los requisitos de mejoramiento (ACR20) tasa de respuesta en la semana 12. RESULTADOS: En la semana 12, las tasas de respuesta ACR20 de los pacientes que recibieron todas las dosis tofacitinib ≥3 mg dos veces al día (52,9% para 3 mg dos veces al día, el 50,7% de 5 mg dos veces al día, el 58,1% para 10 mg dos veces al día, 56,0% para 15 mg dos veces al día, y 53,8% para 20 mg / día) fueron significativamente (P ≤ 0,05) mayor que los de placebo (33,3%). Las mejoras se mantuvieron en la semana 24 para el ACR20, ACR50, ACR70 y respuestas, las puntuaciones para el índice de discapacidad Cuestionario de Evaluación de la Salud, el 3-variable de actividad de la enfermedad Puntuación en 28 articulaciones mediante el C-reactiva nivel de proteínas (DAS28-PCR), y un DAS28-PCR de 3 variables de <2,6. Los eventos adversos emergentes del tratamiento más común que ocurren en> 10% de los pacientes en cualquier grupo tofacitinib fueron diarrea, infección del tracto respiratorio superior y dolor de cabeza; 21 pacientes (4,1%) experimentaron acontecimientos adversos graves. Se observaron aumentos esporádicos en los niveles de transaminasas, aumento del colesterol y los niveles de creatinina sérica, y la disminución de los neutrófilos y los niveles de hemoglobina. CONCLUSIÓN: En pacientes con AR activa en los que la respuesta al MTX no ha sido adecuada, la adición de tofacitinib a una dosis ≥3 mg dos veces al día mostró una eficacia sostenida y un perfil de seguridad manejable de más de 24 semanas.

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Revista The New England journal of medicine
Año 2012
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ANTECEDENTES: tofacitinib (CP-690,550) es un nuevo inhibidor oral de la quinasa Janus de que está siendo investigado para el tratamiento de la artritis reumatoide. MÉTODOS: En este 12 meses, ensayo de fase 3, 717 pacientes que recibían dosis estables de metotrexato fueron asignados al azar a 5 mg de tofacitinib dos veces al día, 10 mg de tofacitinib dos veces al día, 40 mg de adalimumab vez cada 2 semanas, o placebo . Al mes 3, los pacientes del grupo placebo que no tenían una reducción del 20% respecto al valor basal en el número de articulaciones inflamadas y dolorosas fueron conmutadas de manera ciega a cualquiera de 5 mg o 10 mg de tofacitinib dos veces al día; en el mes 6, todos los pacientes que recibieron placebo todavía se cambiaron a tofacitinib de una manera ciega. Las tres medidas de resultado primarias fueron una mejora del 20% en el mes 6 en el Colegio Americano de Reumatología escala (ACR 20); el cambio desde el inicio hasta el mes 3 en la puntuación en el Índice de Evaluación de la Salud Cuestionario-Discapacidad (HAQ-DI) (que va de 0 a 3, con las puntuaciones más altas indican mayor discapacidad); y el porcentaje de pacientes de 6 meses que tenía un índice de actividad de la enfermedad durante 28-articulares recuentos basados ​​en el tipo de sedimentación globular (DAS28-4 [ESR]) de menos de 2,6 (con puntuaciones que van desde 0 hasta 9,4 y una puntuación más alta que indica una mayor actividad de la enfermedad). RESULTADOS: Al mes 6, ACR 20 las tasas de respuesta fueron mayores entre los pacientes que recibieron 5 mg o 10 mg de tofacitinib (51,5% y 52,6%, respectivamente) y entre los que recibieron adalimumab (47,2%) que entre los que recibieron placebo (28,3%) ( P <0,001 para todas las comparaciones). También hubo una mayor reducción en la puntuación de HAQ-DI en 3 meses y un mayor porcentaje de pacientes con un DAS28-4 (ESR) por debajo de 2,6 a 6 meses en los grupos de tratamiento activo que en el grupo placebo. Los eventos adversos fueron más frecuentes con tofacitinib que con placebo, y la tuberculosis pulmonar desarrollado en dos pacientes en el grupo de tofacitinib 10 mg. Tofacitinib se asoció con un aumento en los niveles tanto de baja densidad y de colesterol de lipoproteína de alta densidad y con reducciones en los recuentos de neutrófilos. Conclusiones: En los pacientes con artritis reumatoide que recibieron metotrexato fondo, tofacitinib fue significativamente superior al placebo y fue numéricamente similar a adalimumab en la eficacia. (Financiado por Pfizer;. ORAL Número estándar ClinicalTrials.gov, NCT00853385).