With the recent successful targeting of B lymphocytes in patients with multiple sclerosis (MS), treatment with anti-CD20 monoclonal antibodies (mAbs) may represent a promising managemental approach, particularly for those with relapsing/remitting MS (RRMS). A network meta-analysis was conducted based on a comprehensive search in Embase, PubMed, and the Cochrane Library to assess the comparative efficacy and safety of currently available anti-CD20 monoclonal antibodies (mAbs), including rituximab, ocrelizumab, and ofatumumab, versus a common comparator (interferon beta-1a [INFβ-1a]) in RRMS patients recruited in randomized clinical trials (RCTs). In a frequentist network meta-analytical model, annualized relapse rates (ARRs) and safety outcomes were expressed as risk ratios (RRs), whereas relapse-free events were expressed as odds ratios (ORs). Treatment ranking was performed using P-scores. The certainty of evidence was appraised using the GRADE approach. Five publications reported the outcomes of seven RCTs (3938 patients, 67.09% females). Compared to INFβ-1a, ocrelizumab reduced the risk of ARR (RR = 0.56, 95% CI, 0.50-0.64), serious adverse events (RR = 0.17, 95% CI, 0.09-0.30), and treatment discontinuation due to adverse events (SAEs, RR = 0.60, 95% CI, 0.39-0.93), and it was associated with higher odds of no relapses (OR = 2.47, 95% CI, 2.00-3.05). Ocrelizumab ranked best among all other treatments in terms of reducing ARR and SAEs. The quality of evidence was low for ocrelizumab, low to moderate for rituximab, and high for ofatumumab. Further large-sized, well-designed RCTs are needed to corroborate the efficacy and safety of ocrelizumab and other anti-CD20 mAbs in RRMS.
OBJECTIVE: To review evidence on starting, switching, and stopping disease-modifying therapies (DMTs) for multiple sclerosis (MS) in clinically isolated syndrome (CIS), relapsing-remitting MS (RRMS), and progressive MS forms.
METHODS: Relevant, peer-reviewed research articles, systematic reviews, and abstracts were identified (MEDLINE, CENTRAL, EMBASE searched from inception to November 2016). Studies were rated using the therapeutic classification scheme. Prior published Cochrane reviews were also used.
RESULTS: Twenty Cochrane reviews and an additional 73 full-text articles were selected for data extraction through an updated systematic review (completed November 2016). For people with RRMS, many DMTs are superior to placebo (annualized relapses rates [ARRs], new disease activity [new MRI T2 lesion burden], and in-study disease progression) (see summary and full text publications). For people with RRMS who experienced a relapse on interferon-β (IFN-β) or glatiramer acetate, alemtuzumab is more effective than IFN-β-1a 44 μg subcutaneous 3 times per week in reducing the ARR. For people with primary progressive MS, ocrelizumab is probably more effective than placebo (in-study disease progression). DMTs for MS have varying adverse effects. In people with CIS, glatiramer acetate and IFN-β-1a subcutaneous 3 times per week are more effective than placebo in decreasing risk of conversion to MS. Cladribine, immunoglobulins, IFN-β-1a 30 μg intramuscular weekly, IFN-β-1b subcutaneous alternate day, and teriflunomide are probably more effective than placebo in decreasing risk of conversion to MS. Suggestions for future research include studies considering comparative effectiveness, usefulness of high-efficacy treatment vs stepped-care protocols, and research into predictive biomarkers.
ANTECEDENTES: El rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 aprobados para el linfoma no Hodgkin y la artritis reumatoide. Se está estudiando para el tratamiento de la EM.
OBJETIVOS: Evaluar la eficacia y seguridad de rituximab para el tratamiento de la EM.
RECOGIDA DE DATOS: Se seleccionaron los estudios si eran ensayos clínicos, con independencia de las terapias de dosis o la combinación.
Se incluyeron cuatro estudios con un total de 599 pacientes fueron incluidos. Se evaluó la eficacia de rituximab para primaria progresiva (PP) MS, mientras que los otros tres se centraron en recaída-remisión (RR) MS. En el estudio PPMS, rituximab retrasa el tiempo hasta la progresión de la enfermedad confirmada (CDP) en el análisis de subgrupos pre-programadas. El aumento de volumen de la lesión T2 fue menor en el grupo de rituximab en la semana 96 en comparación con el placebo. Para los estudios de la EMRR, una fase de etiqueta abierta que estudio encontró que rituximab redujo la tasa anual de recaídas a 0,25 respecto al valor basal pre-tratamiento a la semana 24, mientras que en el ensayo de fase II aleatorizado controlado con placebo, las tasas de recaídas anuales fueron 0,37 en el rituximab grupo y 0,84 en el grupo de placebo (p = 0,04) en la semana 24. Rituximab reduce drásticamente el número de lesiones realzadas con gadolinio en la resonancia magnética del cerebro de ambos estudios con EMRR. Rituximab fuera de etiqueta como una terapia complementaria en pacientes con enfermedad avance en fármacos de primera línea se asoció con una reducción del 88% al comparar el número medio de lesiones realzadas con gadolinio antes y después del tratamiento. Aunque los eventos adversos frecuentes clasificaron como leves o moderadas ocurrido hasta en el 77% de los pacientes, no hubo efectos adversos de grado 4 relacionadas con la perfusión. CONCLUSIÓN DEL AUTOR: A pesar de los efectos adversos leves / moderados frecuentes relacionadas con el fármaco, rituximab parece en general segura de hasta 2 años de tratamiento y tiene un impacto sustancial en la actividad de la enfermedad inflamatoria (clínica y / o radiológica) de la EMRR. El efecto de rituximab en la progresión de la enfermedad en PPMS parece ser marginal.
ANTECEDENTES: Un meta-análisis de ensayos aleatorios en la esclerosis múltiple remitente-recurrente publicado en 2009 mostró una relación cuantitativa entre los efectos del tratamiento detectados en las lesiones de MRI y recaídas clínicas. El objetivo fue validar la relación con los datos de un conjunto amplio e independiente de los ensayos clínicos en esclerosis múltiple.
MÉTODOS: Se realizaron búsquedas en Medline sobre ensayos clínicos que evalúan fármacos modificadores de la esclerosis múltiple remitente-recurrente publicada desde 01 de septiembre 2008, de 31 de octubre 2012. Se extrajeron los datos de los efectos del tratamiento en las lesiones de MRI y en las recaídas de cada ensayo, y la correlación de log transformados medidas relativas de los efectos del tratamiento se evaluó con un análisis de regresión lineal ponderada. El (2) valor de R se estima para cuantificar la fuerza de la correlación, y que utiliza una prueba de interacción para la prueba de una diferencia en la pendiente de la ecuación estimada previamente. También realizamos varios análisis de sensibilidad.
RESULTADOS: Se identificaron 31 ensayos elegibles, que proporcionó los datos para 18 901 pacientes con recaída-remisión de esclerosis múltiple. La ecuación de regresión obtenida a partir de datos de estos estudios mostró una relación entre los efectos de los tratamientos concurrentes en las lesiones de MRI y recaídas (pendiente = 0,52, R (2) = 0,71), lo mismo que se estimó previamente (pinteraction = 0 · 45). El análisis de los ensayos que evaluaron los mismos medicamentos en la fase 2 y fase 3 estudios mostraron que los efectos sobre las lesiones de MRI en períodos cortos de seguimiento (6-9 meses) pueden predecir los efectos sobre las recaídas durante períodos más largos de seguimiento (12 - 24 meses), con los efectos descritos en las recaídas que se encontraban dentro de los intervalos de predicción del 95% en ocho de nueve ensayos.
INTERPRETACIÓN: Nuestros resultados indican que el efecto de un tratamiento sobre las recaídas se puede predecir con precisión por el efecto de que la terapia de las lesiones de MRI, lo que implica que el uso de marcadores de resonancia magnética como puntos finales primarios en futuros ensayos clínicos de tratamientos para la esclerosis múltiple se puede considerar, en situaciones específicas, tales como en los ensayos de prueba genéricos o biosimilares de fármacos con un mecanismo bien conocido de la acción o en ensayos pediátricos probar fármacos ya aprobados para los adultos.
FINANCIACIÓN: Ninguno.
ANTECEDENTES: Aunque se sabe que la tasa anual de recaídas (ARR) en pacientes con esclerosis múltiple (EM) cambios como la enfermedad progresa, en el diseño y análisis de ensayos en la esclerosis múltiple recidivante (RMS) se supone, ARRs constantes.
OBJETIVOS: El presente trabajo tiene como objetivo evaluar los tiempos de patrones de ARR juicio mediante la realización de una revisión sistemática de estudios aleatorizados y controlados con placebo en RMS.
MÉTODOS: Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura se llevó a cabo mediante la búsqueda en PubMed de estudios aleatorizados y controlados con placebo en RMS. En el meta-análisis de las siguientes comparaciones de juicio ARR se llevaron a cabo durante los controles con placebo y los grupos de tratamiento activo: mes 1-6 meses 7-12 vs, y meses 1-12 meses 13-24 vs.
RESULTADOS: Se identificó un total de 52 ensayos. De estos, la información sobre la dependencia temporal de ARR juicio podría ser extraído de 13 ensayos. El RRA era en un 25% (p = 0,0005) y 40% (p <0,0001) mayor en comparación con meses 1-12 meses 13-24 para el placebo y los tratamientos activos, respectivamente. En consecuencia, los efectos del tratamiento fueron del 13% (p = 0,23) mayor en el segundo año en comparación con el primer año. Dentro del primer año de seguimiento la ARR fue del 4% (p = 0,75) y un 23% (p = 0,06) mayor en comparación con meses 1-6 meses 7-12 para controles de placebo y los brazos activos, respectivamente.
CONCLUSIONES: Trial ARR disminuye durante un juicio en el RMS, que está en consonancia con los hallazgos epidemiológicos y tiene implicaciones para el diseño y análisis de ensayos futuros. La disminución observada en ARR juicio podría explicarse, al menos en parte, por la regresión a la media. Análisis de datos de pacientes individuales están garantizados.
ANTECEDENTES: Los biológicos se utilizan para el tratamiento de la artritis reumatoide y muchas otras condiciones. Mientras que la eficacia de los productos biológicos ha sido establecida, existe incertidumbre sobre los efectos adversos de este tratamiento. Puesto que los riesgos graves como la tuberculosis (TB), la reactivación, las infecciones graves, y los linfomas pueden ser comunes a los productos biológicos, pero se producen en pequeñas cantidades a través de las diversas indicaciones, que tiene previsto combinar los resultados de los biológicos utilizados en muchas de las condiciones para obtener la muy necesaria estimaciones de riesgo.
OBJETIVOS: comparar los efectos adversos del bloqueo de factor de necrosis tumoral (etanercept, adalimumab, infliximab, golimumab, pegol), la interleucina (IL) -1 antagonista (anakinra), antagonista de la IL-6 (tocilizumab), anti-CD28 (abatacept), y anti-células B (rituximab) en pacientes con cualquier condición de enfermedad, salvo la enfermedad de la inmunodeficiencia humana (VIH / SIDA).
MÉTODOS: Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA), ensayos clínicos controlados (ECC) y de extensión de etiqueta abierta (OLE) los estudios que estudiaron uno de los nueve productos biológicos para uso en ninguna indicación (con la excepción del VIH / SIDA) y que informó la pre a los especificados por los resultados adversos se consideraron para su inclusión. Se realizaron búsquedas en The Cochrane Library, MEDLINE y EMBASE (de enero de 2010). Identificación de los resultados de búsqueda y extracción de datos se realizaron de forma independiente y por duplicado. Para la red de meta-análisis, se realizó la mezcla de los efectos de regresión logística utilizando un brazo basado en modelo de efectos aleatorios dentro de un marco empírico de Bayes.
RESULTADOS PRINCIPALES: Se incluyeron 163 ECA con 50,010 participantes y 46 estudios de extensión, con 11.954 participantes. La duración media de la ECA fue de seis meses y 13 meses para Oles. Los datos fueron limitados para la tuberculosis (TB), la reactivación, el linfoma y la insuficiencia cardíaca congestiva. Ajustado por dosis, productos biológicos, como grupo, se asociaron con una tasa de estadística y significativamente mayor del total de eventos adversos (odds ratio (OR) 1,19, IC 95%: 1,09 a 1,30; número necesario a tratar para dañar (NND) = 30, IC del 95% 21 a 60) y los retiros debidos a eventos adversos (OR 1.32, IC 95%: 1,06 a 1,64; NND = 37, IC 95%: 19 a 190) y un mayor riesgo de reactivación de la tuberculosis (OR 4.68, IC 95%: 1,18 a 18,60; NNTD = 681, IC 95%: 143 a 14706), en comparación con el control.
La tasa de eventos adversos graves, infecciones graves, el linfoma y la insuficiencia cardíaca congestiva no fueron estadísticamente significativamente diferente entre los productos biológicos y el tratamiento de control.Certolizumab pegol se asoció con un riesgo significativamente mayor de infecciones graves en comparación con el tratamiento control (OR 3.51, IC 95%: 1,59 a 7,79; NND = 17, 95% IC: 7 a 68). El infliximab se asoció con un riesgo significativamente mayor de retiros debido a eventos adversos en comparación con el control (OR 2.04, IC 95%: 1,43 a 2,91; NND = 12, IC 95% 8-28).
Las comparaciones indirectas reveló que abatacept y anakinra se asociaron con un riesgo significativamente menor de efectos adversos graves en comparación con la mayoría de los otros agentes biológicos.Aunque las cifras globales son relativamente pequeñas, certolizumab pegol se asoció con una probabilidad significativamente mayor de infecciones graves en comparación con etanercept, adalimumab, abatacept, anakinra, golimumab, infliximab y rituximab, abatacept fue significativamente menos probable que el infliximab y el tocilizumab para estar asociado con infecciones graves.El abatacept, adalimumab, etanercept y golimumab fueron significativamente menos propensos que el infliximab para dar lugar a los retiros debido a eventos adversos.
CONCLUSIONES DE LOS REVISORES: En general, en los productos biológicos a corto plazo se asocia con tasas significativamente más altas del total de eventos adversos, los retiros debido a eventos adversos y la reactivación de una tuberculosis. Algunos productos biológicos tenía una asociación estadísticamente mayor con ciertos resultados adversos en comparación con el control, pero no había consistencia a través de los resultados así que la precaución es necesaria en la interpretación de estos resultados.
Hay una necesidad urgente de más investigación sobre la seguridad a largo plazo de los productos biológicos y de la relativa seguridad de los productos biológicos diferentes.Los registros nacionales e internacionales y otros tipos de grandes bases de datos son fuentes importantes para ofrecer pruebas complementarias en relación con la seguridad a corto y largo plazo de los productos biológicos.
With the recent successful targeting of B lymphocytes in patients with multiple sclerosis (MS), treatment with anti-CD20 monoclonal antibodies (mAbs) may represent a promising managemental approach, particularly for those with relapsing/remitting MS (RRMS). A network meta-analysis was conducted based on a comprehensive search in Embase, PubMed, and the Cochrane Library to assess the comparative efficacy and safety of currently available anti-CD20 monoclonal antibodies (mAbs), including rituximab, ocrelizumab, and ofatumumab, versus a common comparator (interferon beta-1a [INFβ-1a]) in RRMS patients recruited in randomized clinical trials (RCTs). In a frequentist network meta-analytical model, annualized relapse rates (ARRs) and safety outcomes were expressed as risk ratios (RRs), whereas relapse-free events were expressed as odds ratios (ORs). Treatment ranking was performed using P-scores. The certainty of evidence was appraised using the GRADE approach. Five publications reported the outcomes of seven RCTs (3938 patients, 67.09% females). Compared to INFβ-1a, ocrelizumab reduced the risk of ARR (RR = 0.56, 95% CI, 0.50-0.64), serious adverse events (RR = 0.17, 95% CI, 0.09-0.30), and treatment discontinuation due to adverse events (SAEs, RR = 0.60, 95% CI, 0.39-0.93), and it was associated with higher odds of no relapses (OR = 2.47, 95% CI, 2.00-3.05). Ocrelizumab ranked best among all other treatments in terms of reducing ARR and SAEs. The quality of evidence was low for ocrelizumab, low to moderate for rituximab, and high for ofatumumab. Further large-sized, well-designed RCTs are needed to corroborate the efficacy and safety of ocrelizumab and other anti-CD20 mAbs in RRMS.
