Despite recommendations suggesting that biological and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (b/tsDMARDs) should be used in combination with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis (RA), up to one-third of patients with RA are treated with monotherapy. The objective of the systematic literature review reported here was to evaluate the clinical evidence regarding the efficacy of b/tsDMARDs as monotherapy in the treatment of RA. MEDLINE®, Embase®, and the Cochrane Central Trials Register (to April 11, 2017) and the American College of Rheumatology and European League Against Rheumatism conference proceedings (2010-2016) were searched for randomized controlled trials evaluating the efficacy of b/tsDMARDs as monotherapy for RA in adults. Forty-four monotherapy studies of abatacept, adalimumab, baricitinib, certolizumab pegol, etanercept, sarilumab, sirukumab, tocilizumab, and tofacitinib reported in 71 publications were identified. Tocilizumab had the most studies (14), followed by etanercept (10) and adalimumab (9). These b/tsDMARDs were consistently shown to be efficacious treatments, regardless of whether patients were intolerant of or had never used conventional synthetic (cs) DMARDs. However, better treatment outcomes were usually achieved with combination therapy, and this was observed for all b/tsDMARDs assessed by this review. Only a few studies provided a head-to-head comparison between b/tsDMARD treatments or between b/tsDMARD monotherapy and combination therapy, and as many were initial RA treatments they were not generalizable to usual care. In conclusion, evidence from randomized trials suggests that the b/tsDMARDs studied are effective as monotherapy. In general, some patient responses seem better with combination therapy and the durability of monotherapy is less than combination therapy. There is, however, a need for longer-term head-to-head trials to establish positioning of these interventions in the treatment algorithm for RA.
FUNDING: Pfizer.Plain Language Summary: Plain language summary available on the journal website.
OBJETIVO: El metotrexato es un tratamiento eficaz para una variedad de enfermedades inflamatorias. Falta evidencia sobre el riesgo de lesión hepática grave. El objetivo de este estudio fue evaluar el riesgo relativo y la gravedad de la enfermedad hepática entre los pacientes tratados con metotrexato. MÉTODOS: Se realizaron búsquedas en PubMed y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados del 1 de enero de 1990 al 24 de abril de 2014 para ensayos controlados aleatorios doble ciego de metotrexato frente a agentes comparadores en adultos con artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica o enfermedad inflamatoria intestinal. Se excluyeron los estudios con menos de 100 sujetos o con menos de 24 semanas de duración. Dos investigadores investigaron independientemente ambas bases de datos. Todos los autores revisaron los estudios seleccionados. Se compararon las diferencias de riesgo relativo (RR) utilizando el método de efectos aleatorios de Mantel-Haenszel para evaluar eventos adversos hepáticos totales, anomalías menores en las enzimas hepáticas (≤ 3 ULN), anomalías importantes en las enzimas hepáticas (> 3 ULN o retirada del tratamiento) Insuficiencia hepática, fibrosis, cirrosis o muerte. RESULTADOS: Un total de 32 estudios con 13177 participantes cumplieron con los criterios de inclusión. El metotrexato se asoció con un mayor riesgo de eventos hepáticos adversos totales, RR = 2,19 (IC del 95%: 1,73-2,77, I (2) = 68%), así como anomalías menores y mayores de la enzima hepática, RR = 2,16 (95% IC: 1,67-2,79, I (2) = 68%) y RR = 2,63 (IC del 95%: 1,90-3,64, I (2) = 10%), respectivamente. Los pacientes tratados con metotrexato no presentaron riesgo aumentado de insuficiencia hepática, cirrosis o muerte, RR = 0,12 (IC del 95%: 0,01-1,09, I (2) = 0%). Conclusión: Nuestro estudio encontró un aumento del riesgo de elevadas transaminasas pero no insuficiencia hepática, cirrosis o muerte con metotrexato en comparación con otros agentes. No pudimos evaluar la toxicidad hepática a largo plazo debido a la corta duración de los ensayos clínicos incluidos.
ANTECEDENTES: Etanercept es un factor de necrosis tumoral alfa soluble del receptor de fármaco modificador antirreumático (DMARD) para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR).
OBJETIVOS: El objetivo de esta revisión fue actualizar la revisión sistemática Cochrane anterior publicado en 2003 la evaluación de los riesgos y beneficios de etanercept para el tratamiento de la AR. Además, también se evaluaron los beneficios y daños de etanercept más DMARD en comparación con la monoterapia con DMARD en aquellas personas con AR que son respuestas parciales a metotrexato (MTX) o cualquier otro DMARD tradicionales.
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA: cinco bases de datos electrónicas Se realizaron búsquedas desde 1966 hasta febrero de 2003, sin restricciones de idioma. La búsqueda se actualizó a enero de 2012. Se intentó identificar otros estudios por el contacto con los expertos, la búsqueda en listas de referencias y búsqueda de registros de ensayos.
Criterios de selección: Todos los ensayos controlados (mínimo 24 semanas de duración) que compararon cuatro combinaciones posibles: 1) etanercept (10 mg o 25 mg dos veces por semana) más un DMARD tradicionales (ya sea metotrexato o sulfasalazina) frente a un DMARD, 2) etanercept más DMARD frente etanercept solo, 3) etanercept solo frente a un DMARD o 4) etanercept versus placebo.
Recopilación y análisis de datos: Dos revisores extrajeron de forma independiente los datos y evaluaron el riesgo de sesgo de los ensayos.
Resultados principales: Se incluyeron tres ensayos en la versión original de la revisión. Se añadieron seis ensayos adicionales, hasta un total de 2.842 participantes, a la actualización de 2012 de la revisión. Los ensayos fueron en general de moderado a bajo riesgo de sesgo, la mayoría financiados por las compañías farmacéuticas. El seguimiento osciló entre seis meses y 36 meses.
Beneficiar
A los seis a 36 meses, el Colegio Americano de Reumatología (ACR) 50 tasa de respuesta ha mejorado significativamente con etanercept más DMARD tratamiento en comparación con un DMARD en aquellas personas que tenían una respuesta inadecuada a cualquier DMARD tradicionales (cociente de riesgos (RR) 2,0; 95% intervalo de confianza (IC) 01.03 a 02.09, el beneficio absoluto del tratamiento (ATB) 38%, IC del 13% al 59% del 95%) y en las personas que estaban con respuesta parcial a MTX (RR 11,7; IC 1,7-82,5 95%, ATB 36%). Se observaron resultados similares cuando se agruparon los datos de los participantes (respondedores o no) (ACR 50 las tasas de respuesta a los 24 meses: RR 1,9, IC 1.3 a 2.8 del 95%, ATB 29%, 36 meses: RR 1,6, IC 95% 1,3 a 1,9 , ATB 24%). Una mejora estadísticamente significativa en la función física y una mayor proporción de remisión de la enfermedad se observaron en los participantes tratados con la combinación en comparación con DMARD solos ((diferencia media (DM) -0,36 decir, IC -0,43 a -0,28 en una escala de 0-3 95%) y (RR 1,92, IC 1,60-2,31 95%), respectivamente) en las personas que tenían una respuesta inadecuada a cualquier DMARD tradicionales. Todos los cambios en las puntuaciones radiográficas fueron estadísticamente significativamente menor con el tratamiento combinado (etanercept más DMARD) en comparación con MTX solo para todos los participantes (respondedores o no) (Score Total de Sharp (TSS) (escala = 0 a 448): MD -2.2, 95% IC -3,0 a -1,4; puntuación de la erosión (ES) (escala = 0 a 280): DMP -1,6; IC -2,4 a -0,9 95%, Puntos estrechamiento del espacio articular (JSNS) (escala = 0 a 168): MD - 0,7, IC -1,1 a -0,2), y con el tratamiento de combinación, en comparación con solo etanercept (TSS. 95%; IC -1,8 a -0,5 95 -1,1% ES MD: DM 0,7, IC 95% -1,1 a - 0,2; JSNS: DM -0,5; IC -0,7 a -0,2 95%).. La estimación de la discapacidad física irreversible más de 10 años, dados los hallazgos radiográficos fue de 0,45 por 3,0.
Cuando se comparó la monoterapia con etanercept FAME monoterapia, en general no había evidencia de una diferencia en las tasas de respuesta ACR50 cuando se utilizó etanercept 10 mg o 25 mg, a los seis meses etanercept 25 mg fue significativamente más probabilidades de lograr un ACR50 de FAME monoterapia, pero esta diferencia no se encontró a los 12, 24 o 36 meses. TSS y puntuaciones radiográficas ES fueron estadísticamente mejoraron significativamente con etanercept 25 mg en monoterapia en comparación con DMARD (TSS.: DM -0,7; IC -1,4 a 0,1 95%; ES: DM -0,7; IC -1,0 a -0,3 95%), pero no hubo evidencia de una diferencia estadísticamente significativa entre etanercept 10 mg en monoterapia y MTX.
Harms
No hubo pruebas de diferencias estadísticamente significativas en las infecciones o infecciones graves entre etanercept más DMARD y DMARD solos en cualquier momento. Las tasas de infección fueron mayores en las personas que recibieron monoterapia con etanercept en comparación con DMARD, sin embargo, no hubo diferencias en cuanto a infecciones graves. Para aquellos participantes que tenían una respuesta inadecuada a FAME, la tasa de abandonos totales fue inferior para el etanercept más FAMEs en comparación con sólo DMARD (RR 0,53, IC del 95%: 0,36 a 0,77; ATB 18%). No se observaron otras diferencias estadísticamente significativas en ninguna de las comparaciones evaluadas.
Conclusiones de los revisores: Etanercept 25 mg administrados por vía subcutánea dos veces por semana junto con MTX fue más eficaz que el etanercept con MTX o monoterapia para ACR50 y frenaron la progresión radiográfica conjunta después de hasta tres años de tratamiento para todos los participantes (respondedores o no). No hubo evidencia de una diferencia en las tasas de infecciones entre los grupos.
CONTEXTO: Existe preocupación en cuanto a la posible aparición de tumores malignos en pacientes con artritis reumatoide (AR) que reciben modificadores de la respuesta biológica (MRB).
OBJETIVO: Evaluar el riesgo de malignidad en pacientes con AR inscritos en ensayos controlados aleatorios (ECA) de BRM.
FUENTES DE DATOS: bases de datos electrónicas, las actas de congresos y en las páginas web de las agencias reguladoras para identificar ECA que evalúan abatacept, adalimumab, anakinra, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab y tocilizumab en la AR de inicio al 9 de julio de 2012.
SELECCIÓN DE ESTUDIOS: Selección independiente de los estudios incluyeron los ECA que compararon la seguridad de cualquier MRB utilizados en los pacientes con AR con placebo y / o cualquier modificación tradicionales de enfermedad medicamentos antirreumáticos con un mínimo de 24 semanas de seguimiento.
EXTRACCIÓN DE DATOS: Revisores independientes seleccionaron los estudios y extrajeron los datos sobre la calidad y los resultados. Las estimaciones agrupadas y el 95% intervalos de confianza se calcularon para cada BRM.
RESULTADOS: Sesenta y tres ECA con 29.423 pacientes fueron analizados. No hay riesgo mayor estadísticamente significativo de tumores malignos en desarrollo se observó. De los 29.423 pacientes, 211 desarrollado un tumor maligno durante el ensayo (118 tumores sólidos, cáncer de piel 48, 14 linfomas, 5 nonlymphomas hematológicas, y 26 no especificada). La tasa de incidencia para cualquier malignidad durante el primer año de tratamiento fue muy baja en el grupo BRM más metotrexato (0,77%, IC 95%, 0,65% -0,92%), el grupo de monoterapia con BRM (0,64%, IC 95%, 0,42% -0,95%), y los controles (0,66%, IC 95%, 0,52% -0,84%). La anakinra y metotrexato mostraron una menor probabilidad en comparación con metotrexato solo (odds ratio, 0,11, IC 95%, 0,03-0,45). No hay riesgo estadísticamente significativa se observó en sitios específicos de cáncer, aunque el odds ratio de Peto para el linfoma fue 2,1 (95% CI, 0.55 a 8.4) en pacientes que reciben inhibidores del factor de necrosis tumoral en comparación con los controles.
Conclusión: El uso de BRM entre los pacientes con AR incluido en ECA de una duración mínima de 6 meses no se asoció significativamente con un aumento del riesgo de tumores malignos en comparación con otros modificadores de la enfermedad medicamentos antirreumáticos o con placebo.
Despite recommendations suggesting that biological and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (b/tsDMARDs) should be used in combination with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis (RA), up to one-third of patients with RA are treated with monotherapy. The objective of the systematic literature review reported here was to evaluate the clinical evidence regarding the efficacy of b/tsDMARDs as monotherapy in the treatment of RA. MEDLINE®, Embase®, and the Cochrane Central Trials Register (to April 11, 2017) and the American College of Rheumatology and European League Against Rheumatism conference proceedings (2010-2016) were searched for randomized controlled trials evaluating the efficacy of b/tsDMARDs as monotherapy for RA in adults. Forty-four monotherapy studies of abatacept, adalimumab, baricitinib, certolizumab pegol, etanercept, sarilumab, sirukumab, tocilizumab, and tofacitinib reported in 71 publications were identified. Tocilizumab had the most studies (14), followed by etanercept (10) and adalimumab (9). These b/tsDMARDs were consistently shown to be efficacious treatments, regardless of whether patients were intolerant of or had never used conventional synthetic (cs) DMARDs. However, better treatment outcomes were usually achieved with combination therapy, and this was observed for all b/tsDMARDs assessed by this review. Only a few studies provided a head-to-head comparison between b/tsDMARD treatments or between b/tsDMARD monotherapy and combination therapy, and as many were initial RA treatments they were not generalizable to usual care. In conclusion, evidence from randomized trials suggests that the b/tsDMARDs studied are effective as monotherapy. In general, some patient responses seem better with combination therapy and the durability of monotherapy is less than combination therapy. There is, however, a need for longer-term head-to-head trials to establish positioning of these interventions in the treatment algorithm for RA.
FUNDING:
Pfizer.Plain Language Summary: Plain language summary available on the journal website.
