BACKGROUND: Natalizumab, a humanized monoclonal IgG(4) antibody to alpha4 integrin, was investigated as a treatment of active Crohn's disease (CD). The safety of natalizumab given in combination with infliximab has not previously been studied.
METHODS: Seventy-nine adult patients with active CD (Crohn's Disease Activity Index [CDAI] score > or = 150) despite ongoing infliximab treatment were randomized 2:1 to receive 3 intravenous infusions of natalizumab (300 mg; n = 52) or placebo (n = 27) every 4 weeks. Patients received infliximab (5 mg/kg) every 8 weeks for at least 10 weeks before randomization and throughout the study. The primary objective was to assess the short-term safety and tolerability of natalizumab in patients concurrently receiving infliximab. Secondary and tertiary objectives included measures of efficacy, health-related quality of life (HRQoL), and effects on inflammatory markers. A subset of patients also participated in a pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of the effects of concurrent treatment.
RESULTS: Incidence of adverse events (AEs) was similar in the treatment groups. AEs frequently reported in both groups were headache, CD exacerbation, nausea, and nasopharyngitis. No patient had a hypersensitivity-like reaction to natalizumab, whereas 4 patients (5%) experienced reactions to infliximab. Two patients (4%) developed anti-natalizumab antibodies; 10 patients (14%) developed anti-infliximab antibodies. The mean CDAI score decreased with natalizumab plus infliximab but was unchanged with infliximab alone (-37.7 versus +3.5; P = 0.084). Patients in both groups showed small increases in HRQoL (P = 0.811). No drug-drug interactions were noted.
CONCLUSIONS: The combination of natalizumab plus infliximab was well tolerated. Several positive trends suggested that treating patients not in remission with infliximab plus natalizumab had greater efficacy than treatment with infliximab alone.
ANTECEDENTES: Natalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra la integrina alfa 4, inhibiendo la adhesión y migración de leucocitos en el tejido inflamado.
MÉTODOS: Se realizaron dos ensayos controlados para evaluar Natalizumab como tratamiento de inducción y de mantenimiento en pacientes con Enfermedad de Crohn activa. En el primer ensayo, 905 pacientes fueron asignados al azar para recibir 300 mg de natalizumab o placebo en las semanas 0, 4 y 8. El resultado primario fue la respuesta, definida por una disminución en el Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) de al menos 70 puntos, en la semana 10. En el segundo ensayo, 339 pacientes que presentaron una respuesta al Natalizumab en el primer ensayo fueron reasignados aleatoriamente para recibir 300 mg de Natalizumab o placebo cada cuatro semanas hasta la semana 56. El resultado primario fue una respuesta sostenida hasta la semana 36. Un resultado secundario en ambos ensayos fue de remisión de la enfermedad (una puntuación CDAI inferior a 150).
Resultados: En el primer ensayo, los grupos tratados con Natalizumab y placebo tuvieron tasas similares de respuesta (56 por ciento y 49 por ciento, respectivamente, p = 0,05) y remisión (37 por ciento y 30 por ciento, respectivamente, p = 0,12) a las 10 semanas. Continuando con natalizumab en el segundo juicio dio lugar a mayores tasas de respuesta sostenida (61 por ciento vs 28 por ciento, P <0,001) y remisión (44 por ciento vs 26 por ciento, p = 0,003) en la semana 36 que ha de cambiar a placebo. Los eventos adversos graves se produjeron en el 7 por ciento de cada grupo en el primer ensayo y en el 10 por ciento del grupo placebo y el 8 por ciento del grupo con natalizumab en el segundo juicio. En un estudio de extensión de etiqueta abierta, un paciente tratado con Natalizumab murió de leucoencefalopatía multifocal progresiva, asociada al virus JC, un poliomavirus humano.
CONCLUSIONES: La terapia de inducción con Natalizumab para la enfermedad de Crohn no tiene mejoras significativas y remisión. Los pacientes que tuvieron una respuesta habían aumentado significativamente las tasas de respuesta y remisión sostenida si Natalizumab se continuó cada cuatro semanas. El beneficio de Natalizumab se deben sopesarse contra el riesgo de eventos adversos graves, incluyendo la leucoencefalopatía multifocal progresiva. (ClinicalTrials.gov numbers, NCT00032786 and NCT00032799.)
