ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: La interleucina-12 y la interleucina-23 son citocinas inflamatorias implicadas en la fisiopatología de la enfermedad de Crohn. Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal contra la subunidad p40 de la interleucina-12/23.
MÉTODOS: Se realizó un ensayo doble ciego cruzado de los efectos clínicos de ustekinumab en 104 pacientes con moderada a severa enfermedad de Crohn (población 1). Los pacientes recibieron placebo subcutánea en las semanas 0-3, luego ustekinumab en las semanas 8-11; ustekinumab subcutánea en las semanas 0-3, entonces el placebo en las semanas 8-11; placebo por vía intravenosa en la semana 0, entonces ustekinumab en la semana 8; o ustekinumab intravenosa en la semana 0, entonces el placebo en la semana 8. Además, un ensayo abierto evaluó los efectos de 4 inyecciones subcutáneas semanales o 1 infusión intravenosa de ustekinumab en 27 pacientes que fueron no respondedores primarios o secundarios a infliximab (población 2).
Resultados: En la población 1, tasas de respuesta clínica para los grupos combinados dan ustekinumab y placebo fueron 53% y 30% (P = 0,02), respectivamente en las semanas 4 y 6, y 49% y 40% (P = 0,34), respectivamente, a 8 semanas. En un subgrupo de 49 pacientes que recibieron infliximab anteriormente (ni no respondedores primarios ni secundarios), la respuesta clínica al ustekinumab fue significativamente mayor que el grupo de placebo dado (P <0,05) hasta la semana 8. 2 En la población, las respuestas clínicas en la semana 8 a ustekinumab subcutáneas e intravenosas fueron 43% y 54%, respectivamente. No hubo aumento en el número de eventos adversos serios o adversos en los pacientes que recibieron ustekinumab a través de semana 8 en comparación con placebo.
CONCLUSIONES: El ustekinumab indujeron una respuesta clínica en pacientes con enfermedad moderada a severa de Crohn, especialmente en pacientes previamente dadas infliximab.
OBJETIVOS: terapia de inducción ustekinumab se estudió en un ensayo controlado con placebo en pacientes con enfermedad de Crohn (EC; n = 104). En los pacientes que recibieron ustekinumab, el 49% alcanzó respuesta clínica en la semana 8 vs 40% para el placebo (P = 0,34). En un subgrupo de pacientes previamente tratados con infliximab (n = 49), 59% ustekinumab recibir respondió que recibieron placebo vs. 26% (P = 0,02).
MÉTODOS: proteína (CRP) las concentraciones de C-reactiva se analizaron a partir de suero recogidas al inicio del estudio y en la semana 8. Cambio de la concentración de PCR basal después del tratamiento, la relación entre la concentración basal de CRP y la respuesta clínica y la relación entre la concentración de PCR basal y localización de la enfermedad fueron investigados.
RESULTADOS: La media de los cambios de PCR basal en la semana 8 en el grupo principal fueron -0,3 y -3,1 mg / l después de los tratamientos con placebo (n = 43) y ustekinumab (n = 46), respectivamente (P = 0,074). En el subgrupo-infliximab experimentado, los cambios medios eran 2,0 (placebo, n = 23) y -2,6 mg / l (ustekinumab, n = 20) (P = 0,004). Los pacientes con PCR basal> o = 10 mg / l tendían a tener menor placebo y una respuesta ustekinumab superior. Además, las enfermedades más amplias asociadas con CD en el colon y el íleon se reflejaron por mayores concentraciones de PCR.
CONCLUSIONES: El beneficio potencial de ustekinumab en CD con el apoyo de las reducciones de CRP en suero. La evidencia sugiere que el aumento de la inflamación sistémica que se manifiesta por los valores basales de PCR superiores conduce a los efectos del tratamiento con ustekinumab más grandes, sobre todo en pacientes con infliximab con experiencia.
INTRODUCTION: Theoretical risks of biologic agents remain under study.
OBJECTIVE: The aim of this study was to integrate 1-year safety data from 12 ustekinumab registrational trials.
METHODS: Patients had moderate-to-severe plaque psoriasis, active psoriatic arthritis (PsA) (± methotrexate), or moderate-to-severe Crohn's disease (CD; failed/intolerant of immunomodulators/corticosteroids). Psoriatic patients received subcutaneous ustekinumab 45/90 mg or placebo, generally at week 0, week 4, then every 12 weeks thereafter, while those with CD received a single intravenous ustekinumab dose (130 mg or weight range-based dosing of approximately 6 mg/kg) or placebo induction dose at week 0, followed by subcutaneous ustekinumab 90 mg at week 8 and every 8/12 weeks thereafter. The incidence rates of a priori-defined safety events were integrated post hoc (adjusted for duration of follow-up, reported per 100 patient-years [PYs]).
RESULTS: Among 6280 enrolled patients, 5884 ustekinumab-treated patients (psoriasis: 3117; PsA: 1018; CD: 1749) contributed 4521 PYs versus 674 PYs in placebo-treated patients through year 1 (829 PYs and 385 PYs during 8- to 16-week controlled periods). Combined across diseases among ustekinumab- versus placebo-treated patients, respective incidences/100 PYs (95% confidence intervals) of infections were 125.4 (122.2-128.7) versus 129.4 (120.9-138.3) through year 1, and not meaningfully increased in patients who did versus those who did not receive methotrexate (92.5 [84.2-101.5] vs. 115.3 [109.9-121.0]), or significantly increased in patients who did versus those who did not receive corticosteroids (116.3 [107.3-125.9] vs. 107.3 [102.0-112.8]) at baseline. Major adverse cardiovascular events (0.5 [0.3-0.7] vs. 0.3 [0.0-1.1]), malignancies (0.4 [0.2-0.6] vs. 0.2 [0.0-0.8]), and deaths (0.1 [0.0-0.3] vs. 0.0 [0.0-0.4]) were rare across indications.
CONCLUSIONS: Ustekinumab demonstrated a favorable and consistent safety profile across registrational trials in approved indications.
TRIAL REGISTRATIONS: ClinicalTrials.gov identifier: NCT00320216, NCT00267969, NCT00307437, NCT00454584, NCT00267956, NCT01009086, NCT01077362, NCT00265122, NCT00771667, NCT01369329, NCT01369342, and NCT01369355.
BACKGROUND: Ustekinumab is currently approved globally in Crohn's disease (CD) and psoriatic diseases. Recent phase 3 data demonstrate safety/efficacy in ulcerative colitis (UC). Crohn's disease and UC phase 3 programs had similar study designs, facilitating integrated safety analyses. METHODS: Data from 6 ustekinumab phase 2/3 CD and UC studies were pooled, and safety was evaluated through 1 year. Patients received 1 placebo or ustekinumab (generally 130 mg or ~6 mg/kg) intravenous induction, then subcutaneous (90 mg) maintenance every 8/12 weeks. Analyses incorporated all patients who received ≥1 ustekinumab dose. Safety outcomes are presented as percentages of patients (induction) and as number of patients with events per 100 patient‐years of follow‐up (through 1 year). For key safety events, 95% confidence intervals (CIs) are provided, as appropriate. Hazard ratios with 95% CIs from time‐to‐event analyses for serious adverse events and serious infections were also performed. RESULTS: Through 1 year, 2574 patients received ustekinumab (1733 patient‐years of follow‐up). The number of patients with adverse events per 100 patient‐years (placebo 165.99 [95% CI, 155.81‐176.67] vs ustekinumab 118.32 [95% CI, 113.25‐123.55]), serious AEs (27.50 [95% CI, 23.45‐32.04] vs 21.23 [95% CI, 19.12‐23.51]), infections (80.31 [95% CI, 73.28‐87.84] vs 64.32 [95% CI, 60.60‐68.21]), serious infections (5.53 [95% CI, 3.81‐7.77] vs 5.02 [95% CI, 4.02‐6.19]), and malignancies excluding nonmelanoma skin cancer (0.17 [95% CI, 0.00‐0.93] vs 0.40 [95% CI, 0.16‐0.83]) were similar between placebo and ustekinumab. CONCLUSIONS: The safety profile of ustekinumab across the pooled inflammatory bowel disease population through 1 year was favorable and generally comparable to placebo. These data are consistent with the established safety profile of ustekinumab across indications. CLINICALTRIALS.GOV NUMBERS: NCT00265122; NCT00771667; NCT01369329; NCT01369342; NCT01369355; NCT02407236.
