BACKGROUND & AIMS: Endpoints in randomized controlled trials (RCTs) of Crohn's disease (CD) are evolving. We performed a systematic review of efficacy and safety outcomes reported in placebo-controlled RCTs of patients with CD.
METHODS: MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Library were searched to March 1, 2017 for placebo-controlled RCTs of adult patients with CD treated with aminosalicylates, immunomodulators, corticosteroids, biologics, and oral small molecules. Efficacy and safety outcomes, definitions, and measurement tools were collected and stratified by decade of publication.
RESULTS: 116 RCTs (81 induction, 44 maintenance, 7 postoperative prevention trials, enrolling 27,263 patients) were included. Clinical efficacy endpoints were reported in all trials, most commonly measured using the Crohn's Disease Activity Index. Thirty-eight unique definitions of clinical response or remission and 32 definitions of loss of response were identified. Definitions of endoscopic response, remission, and endoscopic healing were also heterogeneous, evaluated using the Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity, Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease, ulcer resolution, and Rutgeerts' Score for post-operative endoscopic appearance. Histologic outcomes were reported in 11.1%, 2.3%, and 14.3% of induction, maintenance, and postoperative prevention trials, respectively. Biomarker outcomes were reported in 81.5%, 68.2%, and 42.9% of induction, maintenance, and postoperative prevention trials, respectively. Safety outcomes were reported in 93.8%, 97.7%, and 85.7% of induction, maintenance, and postoperative prevention trials, respectively.
CONCLUSIONS: In this systematic review, we highlight the heterogeneity in definitions of response and remission and the evolution of outcomes reported in placebo-controlled CD RCTs. Establishing a core outcome set to standardize efficacy and safety endpoint definitions is a research priority in this field.
INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS: Hay controversia sobre el mejor tratamiento para los pacientes con enfermedad de Crohn debido a la falta de ensayos comparativos directos. Se han comparado las terapias para la inducción y el mantenimiento de la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn, en base a pruebas directas e indirectas.
MÉTODOS: Se realizó una revisión sistemática en MEDLINE, EMBASE, y las bases de datos Cochrane Central, hasta junio de 2014. Se identificaron los ensayos controlados aleatorios (n = 39) al comparar el metotrexato, la azatioprina / 6-mercaptopurina, infliximab, adalimumab, certolizumab, Vedolizumab o terapias combinadas con placebo o un agente activo para la inducción y mantenimiento de la remisión en pacientes adultos con enfermedad de Crohn. Los efectos del tratamiento por parejas fueron estimadas a través de una red de efectos aleatorios meta-análisis bayesiano y se informaron como odds ratio (OR) con un intervalo de credibilidad del 95% (CRI).
RESULTADOS: El infliximab, la combinación de infliximab y azatioprina (infliximab + azatioprina), adalimumab, y Vedolizumab fueron superiores al placebo para la inducción de la remisión. En comparaciones por pares de agentes anti-factor de necrosis tumoral, infliximab + azatioprina (OR, 3,1; 95% CrI, 1.4 a 7.7) y adalimumab (OR, 2,1; 95% CrI, 1,0-4,6) fueron superiores a certolizumab para la inducción de la remisión. Todos los tratamientos fueron superiores al placebo para mantener la remisión, a excepción de la combinación de infliximab y metotrexato. El adalimumab, infliximab y infliximab + azatioprina fueron superiores a la azatioprina / 6-mercaptopurina: adalimumab (OR, 2,9; 95% CrI, 1.6 a 5.1), infliximab (OR, 1,6; 95% CrI, 1,0-2,5), infliximab + azatioprina (OR, 3,0; 95% CrI, 01.07 a 05.05) para el mantenimiento de la remisión. El adalimumab e infliximab + azatioprina fueron superiores a pegol: adalimumab (OR, 2,5; 95% CrI, 01.04 a 04.06) e infliximab + azatioprina (OR, 2,6; 95% CrI, 1,3-6,0). El adalimumab fue superior a Vedolizumab (OR, 2,4; 95% CrI, 1.2 a 4.6).
CONCLUSIONES: En base a una red de meta-análisis, adalimumab e infliximab + azatioprina son las terapias más eficaces para la inducción y mantenimiento de la remisión de la enfermedad de Crohn.
OBJETIVO: Evaluar el riesgo relativo de enfermedad pulmonar en pacientes con psoriasis, artritis psoriásica y enfermedad inflamatoria intestinal tratados con metotrexato. SELECCIÓN DEL ESTUDIO: Ensayos controlados aleatorios doble ciego de metotrexato versus placebo o agentes comparadores activos en adultos con artritis psoriásica, psoriasis o enfermedad inflamatoria del intestino. Se excluyeron los estudios con menos de 50 participantes o con menos de 12 semanas de duración. SÍNTESIS DE DATOS: Dos investigadores investigaron independientemente ambas bases de datos. Todos los autores revisaron los estudios seleccionados. Se compararon las diferencias de riesgo relativo utilizando el método de efectos aleatorios de Mantel-Haenszel para evaluar eventos respiratorios adversos totales, eventos adversos respiratorios infecciosos, eventos adversos respiratorios no infecciosos, enfermedad pulmonar intersticial y muerte. Resultados: Siete estudios cumplieron con los criterios de inclusión, seis con placebo como comparador. La heterogeneidad entre los estudios no fue significativa (I (2) = 0%), permitiendo la combinación de los resultados del ensayo. Se documentaron 504 eventos adversos respiratorios en 1630 participantes. El metotrexato no se asoció con un mayor riesgo de eventos respiratorios adversos (riesgo relativo 1,03, intervalo de confianza del 95% 0,90 a 1,17), infecciones respiratorias (1,02, 0,88 a 1,19) o eventos respiratorios no infecciosos (1,07, 0,58 a 1,96). No se produjeron muertes pulmonares. Conclusiones: Los hallazgos sugieren que no hubo un mayor riesgo de enfermedad pulmonar en pacientes tratados con metotrexato con enfermedades inflamatorias no malignas. Dadas las limitaciones del estudio, sin embargo, no podemos excluir un riesgo pequeño pero clínicamente importante.
ANTECEDENTES: A pesar de que los corticosteroides son efectivos para inducir la remisión de la enfermedad de Crohn, muchos pacientes recaen cuando se retiran los esteroides o se vuelven dependientes de los esteroides. Además, los corticosteroides mostraron efectos adversos significativos. El éxito de metotrexato como un tratamiento para la artritis reumatoide llevó a su evaluación en pacientes con enfermedad de Crohn refractaria. El metotrexato se ha estudiado para la inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn refractaria y se ha convertido en la principal alternativa al tratamiento con azatioprina o 6-mercaptopurina. Esta revisión sistemática es una actualización de publicados anteriormente revisiones Cochrane.
OBJETIVOS: El objetivo principal fue evaluar la eficacia y seguridad del metotrexato para inducir la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn activa en presencia o ausencia de un tratamiento concomitante con esteroides.
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA: Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE, CENTRAL y el registro especializado del Grupo Cochrane IBD / FBD desde el inicio al 9 de junio de 2014 para los estudios pertinentes. Actas de congresos y listas de referencias También se realizaron búsquedas para identificar estudios adicionales.
Ensayos controlados aleatorios de metotrexato en comparación con placebo o un comparador activo para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa refractaria en pacientes adultos (> 17 años) se consideraron para su inclusión.
Recopilación y análisis de datos: El resultado primario fue el fracaso para entrar en remisión y retirarse de los esteroides. Los resultados secundarios incluyeron eventos adversos, el retiro debido a eventos adversos, eventos adversos graves y calidad de vida. Se calculó el riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para cada resultado. Los datos fueron analizados en una base de intención de tratar. Se utilizó el riesgo Cochrane de herramienta de sesgo para evaluar la calidad metodológica de los estudios incluidos. Se utilizó el enfoque GRADE para evaluar la calidad global de la evidencia que apoya el resultado primario.
Resultados principales: Siete estudios (495 pacientes) fueron incluidos. Cuatro estudios fueron clasificados como de bajo riesgo de sesgo. Tres estudios fueron calificados como de alto riesgo de sesgo debido a etiqueta abierta o de ciego simple. Los siete estudios diferían con respecto a los participantes, intervenciones y resultados, en la medida en que los meta-análisis se considera inapropiado. Los análisis de GRADE indica que la calidad de las pruebas fue muy bajo a bajo para la mayoría de los resultados debido a la escasez de datos y cegamiento inadecuado. Tres pequeños estudios que emplearon dosis bajas de metotrexato oral no mostraron ninguna diferencia estadísticamente significativa en el fracaso para inducir la remisión entre el metotrexato y el placebo o entre el metotrexato y 6-mercaptopurina. Para el estudio utilizando 15 mg / semana de metotrexato oral 33% (5/15) de los pacientes de metotrexato no pudo entrar en remisión en comparación con 11% (2/18) de los pacientes con placebo (RR 3,00, IC del 95% 0,68 a 13,31). Para el estudio utilizando 12,5 mg / semana de metotrexato oral 81% (21/26) de los pacientes que recibieron metotrexato no pudo entrar en remisión en comparación con el 77% (20/26) de los pacientes tratados con placebo (RR 1,05; IC del 95%: 0,79 a 1,39). Este estudio también tenía un brazo comparador activo, el 81% (21/26) de los pacientes que recibieron metotrexato no lograron entrar en remisión en comparación con el 59% (19/32) de los pacientes 6-mercaptopurina (RR 1,36; IC del 95%: 0,97 a 1,92). Para el estudio comparador activo, utilizando 15 mg / semana de metotrexato oral, el 20% (03/15) de los pacientes que recibieron metotrexato no pudo entrar en remisión en comparación con el 6% de los pacientes 6-mercaptopurina (RR 3,20; IC del 95%: 0,37 a 27,49). Este estudio también tenía un brazo de 5-ASA y encontró que pacientes que recibieron metotrexato fueron significativamente más propensos a entrar en remisión de los pacientes con 5-ASA. El veinte por ciento (3/15) de los pacientes que recibieron metotrexato no pudo entrar en remisión en comparación con el 86% (6/7) de 5-ASA pacientes (RR 0,23; IC del 95%: 0,08 a 0,67). Un pequeño estudio que utilizó una dosis mayor de metotrexato por vía intravenosa u oral (25 mg / semana) no mostró diferencias estadísticamente significativas entre el metotrexato y la azatioprina. Cuarenta y cuatro por ciento (12/27) de los pacientes que recibieron metotrexato no lograron entrar en remisión en comparación con el 37% de los pacientes azatioprina (RR 1,20; IC del 95%: 0,63 a 2.29). Dos estudios no encontraron diferencias estadísticamente significativas en el fracaso para entrar en remisión entre la combinación de infliximab y metotrexato y la monoterapia con infliximab. Un pequeño estudio de metotrexato por vía intravenosa utilizada (20 mg / semana) durante 5 semanas y después se cambiaron al oral (20 mg / semana). Cuarenta y cinco por ciento (5/11) de los pacientes en el grupo de combinación no pudo entrar en remisión en comparación con el 62% de los pacientes con infliximab (RR 0,73; IC del 95%: 0,31 a 1,69). El otro tratamiento combinado estudio de evaluación utilizado metotrexato subcutáneo (dosis máxima de 25 mg / semana). Veinte y cuatro por ciento (15/63) de los pacientes en el grupo de combinación no pudo entrar en remisión en comparación con el 22% (14/63) de los pacientes con infliximab (RR 1,07; IC del 95%: 0,57 a 2,03). Un gran estudio controlado con placebo que empleaba una alta dosis de metotrexato por vía intramuscular mostró un beneficio estadísticamente significativo en relación con el placebo. Sesenta y uno por ciento de los pacientes que recibieron metotrexato no pudo entrar en remisión en comparación con el 81% de los pacientes tratados con placebo (RR 0,75; IC del 95%: 0,61 a 0,93; número necesario a tratar, NNT = 5). Los retiros debido a eventos adversos fueron significativamente más frecuentes en los pacientes que recibieron metotrexato que el placebo en este estudio. Diecisiete por ciento de los pacientes que recibieron metotrexato se retiraron debido a eventos adversos en comparación con el 2% de los pacientes tratados con placebo (RR 8.00, IC 95% 1,09 a 58,51). La incidencia de eventos adversos fue significativamente más frecuente en los pacientes que recibieron metotrexato (63%, 17/27) que los pacientes azatioprina (26%, 27/07) en un estudio pequeño (RR 2,42; IC del 95%: 1,21 a 4,89). No hay otras diferencias estadísticamente significativas en los eventos adversos, se informaron los retiros debido a eventos adversos o efectos adversos graves en ninguno de los otros estudios controlados con placebo o comparador activo. Las reacciones adversas comunes incluyen náuseas y vómitos, dolor abdominal, diarrea, erupción cutánea y dolor de cabeza.
Conclusiones de los revisores: Hay pruebas de un único ensayo aleatorizado de gran tamaño que sugiere que el metotrexato intramuscular (25 mg / semana) proporciona un beneficio para la inducción de la remisión y la suspensión total de esteroides en pacientes con enfermedad de Crohn refractaria. Baja dosis de metotrexato por vía oral no parece ofrecer ningún beneficio significativo en relación con placebo o comparador activo. Sin embargo, estos ensayos fueron estudios pequeños y mayores de metotrexato oral pueden estar justificadas. Los estudios comparativos de metotrexato a fármacos tales como la azatioprina o 6-mercaptopurina requerirían la aleatorización de un gran número de pacientes. La adición de metotrexato para la terapia con infliximab no parece proporcionar un beneficio adicional a la monoterapia con infliximab. Sin embargo, estos estudios fueron relativamente pequeños y se necesita más investigación para determinar el papel de metotrexato cuando se utiliza junto con infliximab u otras terapias biológicas.
OBJETIVOS: Hay cierta polémica sobre la eficacia de los análogos de tiopurina (azatioprina (AZA) y 6-mercaptopurina (6-MP)), metotrexato (MTX) y ciclosporina para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Llevamos a cabo una revisión sistemática actualizada para aclarar la eficacia de la terapia inmunosupresora para inducir la remisión y prevenir la recaída en colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC). Sólo ensayos clínicos randomizados (ECR) de grupos paralelos se consideraron elegibles. Fueron incluídos estudios de pacientes adultos con EII recibiendo tratamiento inmunosupresor, en comparación con placebo, durante al menos 14 días y hasta 17 semanas para la enfermedad activa, o con al menos 6 meses en remisión. Dos revisores independientes evaluaron la elegibilidad y extrajeron los datos. El outcome primario fue la remisión o la recaída, usando el análisis según intención de tratar. Los datos se resumieron calculando riesgo relativo (RR) y se agruparon usando el modelo de efectos aleatorios. RESULTADOS: Los datos sobre MTX y ciclosporina en la EII se limitaron, aunque hubo algunos datos que apoyen el uso de MTX por vía intramuscular en el CD, pero no de la UC. Se encontraron cinco ensayos de AZA/6-MP en 380 pacientes con EC activa y no hubo ningún efecto significativo de la terapia de inducción de la remisión (RR = 0,87, IC del 95% intervalo de confianza (IC) = 0.71 hasta 1.06). Para la EC en remisión dos ensayos, que incluyeron a 198 pacientes, no encontraron beneficio significativo del tratamiento activo para prevenir la recaída en comparación con placebo (RR = 0,64, IC 95% = 0.34 a 1.23). Sin embargo, tres ensayos adicionales sobre retiro de Azatioprina en 163 pacientes, indicaron que el continuar el medicamento evitó la recaída (RR = 0,39, IC 95% = 0,21 a 0.74). Dos estudios de Azatrioprina en 130 pacientes con CU activa, mostraron una tendencia para el beneficio de la terapia, que no fue estadísticamente significativa (RR = 0,85, IC 95% = 0,71 a 1,01). Para CU en remisión, tres ensayos, que incluían a 127 pacientes, mostraron un beneficio estadísticamente significativo de Azatioprina para prevención de la recaída (RR = 0,60, IC 95% = 0,37 hasta 0,95). CONCLUSIONES: La mayoría de pruebas se refieren a AZA/6-MP donde no hay beneficio estadísticamente significativo en inducir la remisión en la EC y la CU activa. Análogos de tiopurina pueden prevenir la reincidencia en reposo CU y EC. Sin embargo, hay una escasez de datos sobre la terapia inmunosupresora en la EII y se necesita más investigación.
Antecedentes La enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) se caracteriza por una inflamación crónica recurrente del tracto gastrointestinal. Los pacientes adultos con IBD padecen una enfermedad incapacitante que afecta en gran medida la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL). Un peor HRQoL en estos pacientes puede resultar en un uso defensivo e ineficaz de la atención médica y, por tanto, mayores costos médicos. Debido a su naturaleza crónica, la EII también puede causar problemas psicológicos en muchos pacientes que también pueden influir en la CVRS y el comportamiento de búsqueda de atención. Un factor importante que reduce la CVRS es la actividad de la enfermedad. La inducción de la remisión y la remisión a largo plazo son objetivos importantes para mejorar la CVRS. Además, la remisión se asocia con una menor necesidad de hospitalización y cirugía y aumento del empleo, lo que a su vez mejora la CVRS. Las estrategias de tratamiento disponibles durante muchos años son corticosteroides, 5-aminosalicilatos e inmunosupresores, pero estos tratamientos no mostraron una mejora significativa a largo plazo en la CVRS. Los productos biológicos, que inducen una remisión rápida y sostenida, pueden mejorar la CVRS. OBJETIVO: Revisar y evaluar la literatura actual sobre el efecto de los biológicos sobre la CVRS de los pacientes con EII. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en MEDLINE y se revisó el efecto de diferentes biológicos en la CVRS. Se utilizaron los siguientes temas y sinónimos de estos términos: enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, calidad de vida, calidad de vida relacionada con la salud, fatiga, diferentes fármacos anti-TNF y biológicos / biológicos (MESH). Los estudios incluidos se limitaron a la población de adultos de inglés, de texto completo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que se midió la CVRS. RESULTADOS: De los 202 artículos identificados, 8 ensayos controlados aleatorios (ECA) cumplieron con los criterios de inclusión. Dos ECA sobre infliximab mostraron una mejora significativa de la CVRS en comparación con el placebo que se mantuvo a largo plazo. Un ECA sobre adalimumab mostró una mejora significativa y sostenida de la CVRS en comparación con el placebo. Este estudio mostró también disminución significativa de la fatiga en los pacientes tratados con adalimumab. Tres ECA sobre certolizumab mostraron una mejora significativa de la CVRS en el grupo de intervención en comparación con el placebo. Se encontraron dos ECA del tratamiento con natalizumab. Un estudio mostró una mejoría significativa y sostenida en comparación con el placebo, y también puntuaciones de CVRS comparables a las de la población general, pero en el otro no se encontraron resultados significativos. CONCLUSIÓN: Los factores biológicos infliximab, adalimumab, certolizumab y natalizumab demostraron una mejoría significativa de la CVRS de los pacientes con EII en comparación con el placebo. Sin embargo, encontramos diferencias en la mejora de la CVRS entre los diferentes biológicos.
Endpoints in randomized controlled trials (RCTs) of Crohn's disease (CD) are evolving. We performed a systematic review of efficacy and safety outcomes reported in placebo-controlled RCTs of patients with CD.
METHODS:
MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Library were searched to March 1, 2017 for placebo-controlled RCTs of adult patients with CD treated with aminosalicylates, immunomodulators, corticosteroids, biologics, and oral small molecules. Efficacy and safety outcomes, definitions, and measurement tools were collected and stratified by decade of publication.
RESULTS:
116 RCTs (81 induction, 44 maintenance, 7 postoperative prevention trials, enrolling 27,263 patients) were included. Clinical efficacy endpoints were reported in all trials, most commonly measured using the Crohn's Disease Activity Index. Thirty-eight unique definitions of clinical response or remission and 32 definitions of loss of response were identified. Definitions of endoscopic response, remission, and endoscopic healing were also heterogeneous, evaluated using the Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity, Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease, ulcer resolution, and Rutgeerts' Score for post-operative endoscopic appearance. Histologic outcomes were reported in 11.1%, 2.3%, and 14.3% of induction, maintenance, and postoperative prevention trials, respectively. Biomarker outcomes were reported in 81.5%, 68.2%, and 42.9% of induction, maintenance, and postoperative prevention trials, respectively. Safety outcomes were reported in 93.8%, 97.7%, and 85.7% of induction, maintenance, and postoperative prevention trials, respectively.
CONCLUSIONS:
In this systematic review, we highlight the heterogeneity in definitions of response and remission and the evolution of outcomes reported in placebo-controlled CD RCTs. Establishing a core outcome set to standardize efficacy and safety endpoint definitions is a research priority in this field.
