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Donepezil for Irradiated Brain Tumor Survivors: A Phase III Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial.

Revista Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology
Año 2015
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<b>PURPOSE: </b>Neurotoxic effects of brain irradiation include cognitive impairment in 50% to 90% of patients. Prior studies have suggested that donepezil, a neurotransmitter modulator, may improve cognitive function.<b>Patients and METHODS: </b>A total of 198 adult brain tumor survivors ≥ 6 months after partial- or whole-brain irradiation were randomly assigned to receive a single daily dose (5 mg for 6 weeks, 10 mg for 18 weeks) of donepezil or placebo. A cognitive test battery assessing memory, attention, language, visuomotor, verbal fluency, and executive functions was administered before random assignment and at 12 and 24 weeks. A cognitive composite score (primary outcome) and individual cognitive domains were evaluated.<b>RESULTS: </b>Of this mostly middle-age, married, non-Hispanic white sample, 66% had primary brain tumors, 27% had brain metastases, and 8% underwent prophylactic cranial irradiation. After 24 weeks of treatment, the composite scores did not differ significantly between groups (P = .48); however, significant differences favoring donepezil were observed for memory (recognition, P = .027; discrimination, P = .007) and motor speed and dexterity (P = .016). Significant interactions between pretreatment cognitive function and treatment were found for cognitive composite (P = .01), immediate recall (P = .05), delayed recall (P = .004), attention (P = .01), visuomotor skills (P = .02), and motor speed and dexterity (P &lt; .001), with the benefits of donepezil greater for those who were more cognitively impaired before study treatment.<b>CONCLUSION: </b>Treatment with donepezil did not significantly improve the overall composite score, but it did result in modest improvements in several cognitive functions, especially among patients with greater pretreatment impairments.

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Preservation of memory with conformal avoidance of the hippocampal neural stem-cell compartment during whole-brain radiotherapy for brain metastases (RTOG 0933): a phase II multi-institutional trial.

Revista Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology
Año 2014
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PURPOSE: Hippocampal neural stem-cell injury during whole-brain radiotherapy (WBRT) may play a role in memory decline. Intensity-modulated radiotherapy can be used to avoid conformally the hippocampal neural stem-cell compartment during WBRT (HA-WBRT). RTOG 0933 was a single-arm phase II study of HA-WBRT for brain metastases with prespecified comparison with a historical control of patients treated with WBRT without hippocampal avoidance. PATIENTS AND METHODS: Eligible adult patients with brain metastases received HA-WBRT to 30 Gy in 10 fractions. Standardized cognitive function and quality-of-life (QOL) assessments were performed at baseline and 2, 4, and 6 months. The primary end point was the Hopkins Verbal Learning Test-Revised Delayed Recall (HVLT-R DR) at 4 months. The historical control demonstrated a 30% mean relative decline in HVLT-R DR from baseline to 4 months. To detect a mean relative decline ≤ 15% in HVLT-R DR after HA-WBRT, 51 analyzable patients were required to ensure 80% statistical power with α = 0.05. RESULTS: Of 113 patients accrued from March 2011 through November 2012, 42 patients were analyzable at 4 months. Mean relative decline in HVLT-R DR from baseline to 4 months was 7.0% (95% CI, -4.7% to 18.7%), significantly lower in comparison with the historical control (P < .001). No decline in QOL scores was observed. Two grade 3 toxicities and no grade 4 to 5 toxicities were reported. Median survival was 6.8 months. CONCLUSION: Conformal avoidance of the hippocampus during WBRT is associated with preservation of memory and QOL as compared with historical series.

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A European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial of adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation in patients with one to three brain metastases from solid tumors after surgical resection or radiosurgery: quality-of-life results.

Revista Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology
Año 2013
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<b>PURPOSE: </b>This phase III trial compared adjuvant whole-brain radiotherapy (WBRT) with observation after either surgery or radiosurgery of a limited number of brain metastases in patients with stable solid tumors. Here, we report the health-related quality-of-life (HRQOL) results.<b>Patients and METHODS: </b>HRQOL was a secondary end point in the trial. HRQOL was assessed at baseline, at 8 weeks, and then every 3 months for 3 years with the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire C30 and Brain Cancer Module. The following six primary HRQOL scales were considered: global health status; physical, cognitive, role, and emotional functioning; and fatigue. Statistical significance required P ≤ .05, and clinical relevance required a ≥ 10-point difference.<b>RESULTS: </b>Compliance was 88.3% at baseline and dropped to 45.0% at 1 year; thus, only the first year was analyzed. Overall, patients in the observation only arm reported better HRQOL scores than did patients who received WBRT. The differences were statistically significant and clinically relevant mostly during the early follow-up period (for global health status at 9 months, physical functioning at 8 weeks, cognitive functioning at 12 months, and fatigue at 8 weeks). Exploratory analysis of all other HRQOL scales suggested worse scores for the WBRT group, but none was clinically relevant.<b>CONCLUSION: </b>This study shows that adjuvant WBRT after surgery or radiosurgery of a limited number of brain metastases from solid tumors may negatively impact some aspects of HRQOL, even if these effects are transitory. Consequently, observation with close monitoring with magnetic resonance imaging (as done in the EORTC trial) is not detrimental for HRQOL.

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Memantina para la prevención de la disfunción cognitiva en los pacientes que reciben radioterapia de todo el cerebro: un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

automatic
Revista Neuro-oncology
Año 2013
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ANTECEDENTES: Determinar los efectos protectores de la memantina sobre la función cognitiva en pacientes que recibieron radioterapia de todo el cerebro (RTTC). MÉTODOS: Los pacientes adultos con metástasis cerebrales recibieron RTTC y fueron asignados al azar para recibir placebo o memantina (20 mg / d), dentro de los 3 días de iniciar la radioterapia durante 24 semanas. Se realizaron pruebas estandarizadas seriadas de la función cognitiva. Resultados: De los 554 pacientes que se hayan acumulado, 508 fueron elegibles. Grado 3 o 4 toxicidades y cumplimiento estudio fueron similares en los 2 grupos. Hubo menos disminución en el recuerdo diferido en el brazo memantina a las 24 semanas (p = 0,059), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa, posiblemente debido a que sólo había 149 pacientes analizables a las 24 semanas, lo que resulta en sólo el 35% de la potencia estadística. El brazo memantina tuvo mucho más tiempo para el deterioro cognitivo (índice de riesgo 0,78, IC del 95% 0,62-0,99; p = 0,01); la probabilidad de fallo de la función cognitiva a las 24 semanas fue del 53,8% en el grupo de memantina y el 64,9% en el grupo placebo. Resultados superiores se observaron en el brazo de memantina para función ejecutiva a 8 (P = 0,008) y 16 semanas (p = 0,0041) y para la velocidad de procesamiento (P = 0,0137) y el retraso en el reconocimiento (P = 0,0149) a las 24 semanas . CONCLUSIONES: La memantina fue bien tolerado y tenía un perfil de toxicidad muy similar a placebo. Aunque hubo menos disminución en la variable principal de recuerdo diferido a las 24 semanas, este carecía de significación estadística, posiblemente debido a la pérdida significativa de pacientes. En general, los pacientes tratados con memantina tenían una mejor función cognitiva en el tiempo; específicamente, la memantina retrasa tiempo para el deterioro cognitivo y la reducción de la tasa de disminución de la memoria, la función ejecutiva, y la velocidad de procesamiento en los pacientes que recibieron RTTC. RTOG 0614, ClinicalTrials.gov número CT00566852.

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EGFR mutations are associated with favorable intracranial response and progression-free survival following brain irradiation in non-small cell lung cancer patients with brain metastases.

Revista Radiation oncology (London, England)
Año 2012
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BACKGROUND: The presence of epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC) is associated with increased radiosensitivity in vitro. However, the results from clinical studies regarding the radiosensitivity in NSCLC with mutant EGFR are inconclusive. We retrospectively analyzed our NSCLC patients who had been regularly followed up by imaging studies after irradiation for brain metastases, and investigated the impact of EGFR mutations on radiotherapy (RT). METHODS: Forty-three patients with brain metastases treated with RT, together with EGFR mutation status, demographics, smoking history, performance status, recursive partitioning analysis (RPA) class, tumor characteristics, and treatment modalities, were included. Radiological images were taken at 1 to 3 months after RT, and 3 to 6 months thereafter. Radiographic response was evaluated by RECIST criteria version 1.1 according to the intracranial images before and after RT. Log-rank test and Cox regression model were used to correlate EGFR mutation status and other clinical features with intracranial radiological progression-free survival (RPFS) and overall survival (OS). RESULTS: The median follow-up duration was 15 months. Patients with mutant EGFR had higher response rates to brain RT than those with wild-type EGFR (80% vs. 46%; p = 0.037). Logistic regression analysis showed that EGFR mutation status is the only predictor for treatment response (p = 0.032). The median intracranial RPFS was 18 months (95% CI = 8.33-27.68 months). In Cox regression analysis, mutant EGFR (p = 0.025) and lower RPA class (p = 0.026) were associated with longer intracranial RPFS. EGFR mutation status (p = 0.061) and performance status (p = 0.076) had a trend to predict OS. CONCLUSIONS: Mutant EGFR in NSCLC patients is an independent prognostic factor for better treatment response and longer intracranial RPFS following RT for brain metastases.

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Adyuvante a todo el cerebro radioterapia versus la observación después de la radiocirugía o la resección quirúrgica de una a tres metástasis cerebrales: los resultados de la EORTC 22952-26001 estudio.

automatic
Revista Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology
Año 2011
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Objetivo: Este Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer de fase III evalúa si adyuvante de todo el cerebro radioterapia (RCT) aumenta la duración de la independencia funcional después de la cirugía o radiocirugía de las metástasis cerebrales. Pacientes y métodos: Los pacientes con una a tres metástasis cerebrales de tumores sólidos (de células pequeñas, cáncer de pulmón no incluidos) con estabilización de la enfermedad sistémica o asintomáticos tumores primarios y la OMS performance status (PS) de 0 a 2 fueron tratados con cirugía o radiocirugía completo y de forma aleatoria asignado a la RTTC adyuvante (30 Gy en 10 fracciones) u observación (OBS). El punto final primario fue el tiempo el deterioro de la OMS a más de PS 2. Resultados: De 359 pacientes, 199 fueron sometidos radiocirugía, y 160 fueron sometidos a cirugía. En el grupo de radiocirugía, 100 pacientes fueron asignados de OBS, y 99 fueron asignados a la RTTC. Después de la cirugía, 79 pacientes fueron asignados a OBS, y 81 fueron asignados a la RTTC adyuvante. La mediana de tiempo a la OMS más de 2 PS fue de 10,0 meses (IC del 95%, 8,1 a 11,7 meses) después de OBS y 9,5 meses (IC del 95%, 7,8 a 11,9 meses) después de la RTTC (p = 0,71). La supervivencia global es similar en el RCT y la OBS de armas (una media de 10.9 v 10.7 meses, respectivamente, p = .89). RTTC redujo la tasa de recaída de 2 años tanto en los sitios iniciales (cirugía: 59% a 27%, P <.001; radiocirugía: 31% a 19%, p = .040) y en los sitios nuevos (la cirugía: 42% a 23 %, p = 0,008; radiocirugía: 48% a 33%, p = 0.023). Terapias de rescate se utilizaron con mayor frecuencia después de la OBS que después de la RTTC. La progresión intracraneal causado la muerte en el 78 (44%) de 179 pacientes en el brazo de OBS y en 50 (28%) de 180 pacientes en el brazo de RTTC. Conclusión: Después de la radiocirugía o la cirugía de un número limitado de metástasis cerebrales, RTTC adyuvante reduce las recaídas y las muertes neurológicas intracraneales, pero no mejora la duración de la independencia funcional y la supervivencia global.

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Clinical neurological outcome and quality of life among patients with limited small-cell cancer treated with two different doses of prophylactic cranial irradiation in the intergroup phase III trial (PCI99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212 and IFCT 99-01).

Revista Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology
Año 2011
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BACKGROUND: We recently published the results of the PCI99 randomised trial comparing the effect of a prophylactic cranial irradiation (PCI) at 25 or 36 Gy on the incidence of brain metastases (BM) in 720 patients with limited small-cell lung cancer (SCLC). As concerns about neurotoxicity were a major issue surrounding PCI, we report here midterm and long-term repeated evaluation of neurocognitive functions and quality of life (QoL). PATIENTS AND METHODS: At predetermined intervals, the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 and brain module were used for self-reported patient data, whereas the EORTC-Radiation Therapy Oncology Group Late Effects Normal Tissue-Subjective, Objective, Management, Analytic scale was used for clinicians' assessment. For each scale, the unfavourable status was analysed with a logistic model including age, grade at baseline, time and PCI dose. RESULTS: Over the 3 years studied, there was no significant difference between the two groups in any of the 17 selected items assessing QoL and neurological and cognitive functions. We observed in both groups a mild deterioration across time of communication deficit, weakness of legs, intellectual deficit and memory (all P < 0.005). CONCLUSION: Patients should be informed of these potential adverse effects, as well as the benefit of PCI on survival and BM. PCI with a total dose of 25 Gy remains the standard of care in limited-stage SCLC.

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Primary analysis of a phase II randomized trial Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0212: impact of different total doses and schedules of prophylactic cranial irradiation on chronic neurotoxicity and quality of life for patients with limited-disease small-cell lung cancer.

Revista International journal of radiation oncology, biology, physics
Año 2011
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<b>PURPOSE: </b>To determine the effect of dose and fractionation schedule of prophylactic cranial irradiation (PCI) on the incidence of chronic neurotoxicity (CNt) and changes in quality of life for selected patients with limited-disease small-cell lung cancer (LD SCLC).<b>Methods and Materials: </b>Patients with LD SCLC who achieved a complete response after chemotherapy and thoracic irradiation were eligible for randomization to undergo PCI to a total dose of 25 Gy in 10 daily fractions (Arm 1) vs. the experimental cohort of 36 Gy. Those receiving 36 Gy underwent a secondary randomization between daily 18 fractions (Arm 2) and twice-daily 24 fractions (Arm 3). Enrolled patients participated in baseline and follow-up neuropsychological test batteries along with quality-of-life assessments.<b>RESULTS: </b>A total of 265 patients were accrued, with 131 in Arm 1, 67 in Arm 2, and 66 in Arm 3 being eligible. There are 112 patients (42.2%) alive with 25.3 months of median follow-up. There were no significant baseline differences among groups regarding quality-of-life measures and one of the neuropsychological tests, namely the Hopkins Verbal Learning Test. However, at 12 months after PCI there was a significant increase in the occurrence of CNt in the 36-Gy cohort (p=0.02). Logistic regression analysis revealed increasing age to be the most significant predictor of CNt (p=0.005).<b>CONCLUSIONS: </b>Because of the increased risk of developing CNt in study patients with 36 Gy, a total PCI dose of 25 Gy remains the standard of care for patients with LD SCLC attaining a complete response to initial chemoradiation.

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Phase III trial of prophylactic cranial irradiation compared with observation in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer: neurocognitive and quality-of-life analysis.

Revista Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology
Año 2011
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<b>PURPOSE: </b>There are scant data regarding the effects of prophylactic cranial irradiation (PCI) on neurocognitive function (NCF) and quality of life (QOL). Radiation Therapy Oncology Group trial 0214 showed no overall survival (OS) benefit for PCI in stage III non-small-cell lung cancer (NSCLC) at 1 year. However, there was a significant decrease in brain metastases (BM). This analysis focuses on the impact of PCI on NCF and QOL.<b>Patients and METHODS: </b>Patients with stage III NSCLC who completed definitive therapy without progression were randomly assigned to PCI or observation. NCF was assessed with Mini-Mental Status Examination (MMSE), Activities of Daily Living Scale (ADLS), and Hopkins Verbal Learning Test (HVLT). QOL was assessed with the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) core tool (QOL Questionnaire-QLQC30) and brain module (QLQBN20).<b>RESULTS: </b>There were no statistically significant differences at 1 year between the two arms in any component of the EORTC-QLQC30 or QLQBN20 (P &gt; .05), although a trend for greater decline in patient-reported cognitive functioning with PCI was noted. There were no significant differences in MMSE (P = .60) or ADLS (P = .88). However, for HVLT, there was greater decline in immediate recall (P = .03) and delayed recall (P = .008) in the PCI arm at 1 year.<b>CONCLUSION: </b>PCI in stage III NSCLC significantly decreases the risk of BM without improving 1-year OS. There were no significant differences in global cognitive function (MMSE) or QOL after PCI, but there was a significant decline in memory (HVLT) at 1 year. This study provides prospective data regarding the relative risks and benefits of PCI in this setting and the need to use sensitive cognitive assessments.

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Neurocognición en pacientes con metástasis cerebrales tratados con radiocirugía o la radiocirugía más irradiación de todo el cerebro: un ensayo controlado aleatorio.

automatic
Revista The lancet oncology
Año 2009
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ANTECEDENTES: No está claro si el beneficio de agregar todo el cerebro terapia de radiación (RCT) para radiocirugía estereotáctica (RE) para el control de los tumores cerebrales es mayor que los riesgos potenciales neurocognitivos. Hemos propuesto que el aprendizaje y funciones de la memoria de los pacientes que se someten a SRS más la RTTC son peores que las de los pacientes que se someten a la SRS sola. Hicimos un ensayo controlado aleatorio para probar nuestra predicción. MÉTODOS: Los pacientes con una a tres metástasis cerebrales recién diagnosticados fueron asignados al azar usando un algoritmo estándar de bloque permutado con tamaños de bloque al azar a SRS o SRS más la RTTC solo de 02 de enero 2001, al 14 de septiembre 2007. Los pacientes fueron estratificados por clase de análisis de particiones recursivas, el número de metástasis cerebrales, y la histología radioresistant. La secuencia de asignación al azar se ocultó hasta asignación, momento en el que tanto los médicos y los pacientes fueron informados de la asignación al tratamiento. El objetivo primario fue la función neurocognitiva: medir objetivamente como un deterioro significativo (5-punto de caída en comparación con el basal) en Hopkins Verbal Learning Total Recall Test-Revised (HVLT-R) a los 4 meses. Un Comité independiente de seguimiento seguimiento del ensayo mediante métodos estadísticos bayesianos. El análisis fue por intención de tratar. Este ensayo está registrado en www.ClinicalTrials.gov, número NCT00548756. RESULTADOS: Después de 58 pacientes fueron reclutados (n = 30 en el grupo SRS sola, n = 28 en el SRS más el grupo de RCT), el ensayo se detuvo por la comisión de seguimiento de datos de acuerdo a las primeras reglas de detención en la base de que había una alta probabilidad (96%) que los pacientes asignados al azar para recibir SRS más la RTTC fueron significativamente más propensos a mostrar una disminución de la función de aprendizaje y la memoria (media de probabilidad a posteriori de la caída del 52%) a los 4 meses que los pacientes asignados a recibir sólo radiocirugía estereotáctica (media de probabilidad a posteriori de descenso 24%). A los 4 meses hubo cuatro muertes (13%) en el grupo que recibió sólo radiocirugía estereotáctica, y ocho muertes (29%) en el grupo que recibió SRS más la RTTC. 73% de los pacientes del grupo de SRS además RTTC estaban libres de recidiva en el SNC a 1 año, en comparación con el 27% de los pacientes que recibieron sólo radiocirugía estereotáctica (p = 0,0003). En el SRS más la RTTC grupo, un caso de toxicidad de grado 3 (convulsiones, neuropatía motora, disminución del nivel de conciencia) fue atribuida a un tratamiento de radiación. En el grupo que recibió de SRS, un caso de toxicidad de grado 3 (afasia) se atribuyó a un tratamiento de radiación. Dos casos de toxicidad grado 4 en el grupo que recibió sólo radiocirugía estereotáctica fueron diagnosticados como necrosis por radiación. INTERPRETACIÓN: Los pacientes tratados con SRS más la RTTC se encontraban en un mayor riesgo de un descenso significativo en el aprendizaje y la función de memoria de 4 meses en comparación con el grupo que recibió sólo radiocirugía estereotáctica. El tratamiento inicial con una combinación de SRS y una estrecha monitorización clínica se recomienda como tratamiento de elección de la estrategia para conservar mejor el aprendizaje y la memoria en pacientes con metástasis cerebrales recién diagnosticados.