ANTECEDENTES: Los agentes biológicos ofrecen una gama de nuevas opciones terapéuticas para los pacientes con psoriasis, sin embargo, los relativos beneficio-riesgo de los perfiles de estas terapias no son bien conocidos. Se han comparado dos agentes biológicos, ustekinumab (una interleuquina-12 y la interleucina-23 bloqueador) y etanercept (un inhibidor del factor de necrosis tumoral), para el tratamiento de la psoriasis. Métodos: Asignamos aleatoriamente a 903 pacientes con moderada a severa la psoriasis para recibir inyecciones subcutáneas de mg o bien 45 o 90 de ustekinumab (en las semanas 0 y 4) o altas dosis de etanercept (50 mg dos veces por semana durante 12 semanas). El punto final primario fue la proporción de pacientes con al menos un 75% de mejora en la psoriasis de área y índice de severidad (PASI) en la semana 12, un punto final secundario fue la proporción con la enfermedad de borrado o mínimo sobre la base del mundial del médico evaluación. Los evaluadores no tenían conocimiento de las tareas de tratamiento. La eficacia y seguridad de un cruce de etanercept a ustekinumab fueron evaluados después de 12 semanas. RESULTADOS: No hubo al menos un 75% de mejoría en el PASI en la semana 12 en el 67,5% de los pacientes que recibieron 45 mg de ustekinumab y el 73,8% de los pacientes que recibieron 90 mg, en comparación con el 56,8% de los que recibieron etanercept (P = 0,01 y P <0,001, respectivamente). Del mismo modo, el 65,1% de los pacientes que recibieron 45 mg de ustekinumab y el 70,6% de los pacientes que recibieron 90 mg de ustekinumab había despejado o enfermedad de un mínimo de acuerdo a la evaluación global del médico, en comparación con el 49,0% de los que recibieron etanercept (P <0,001 para ambas comparaciones). Entre los pacientes que no tenían una respuesta a etanercept, el 48,9% tenía al menos un 75% de mejoría en el PASI a las 12 semanas después del cruce a ustekinumab. Uno o más eventos adversos hasta la semana 12 en el 66,0% de los pacientes que recibieron 45 mg de ustekinumab y el 69,2% de los pacientes que recibieron 90 mg de ustekinumab y en el 70,0% que recibieron etanercept, un 1,9%, 1,2% y 1,2%, respectivamente , presentaron efectos secundarios graves. Los patrones de seguridad fueron similares antes y después del cruce de etanercept a ustekinumab. Conclusiones: La eficacia de ustekinumab en una dosis de 45 o 90 mg fue superior a la de altas dosis de etanercept durante un período de 12-semanas en pacientes con psoriasis. (Número en ClinicalTrials.gov, NCT00454584.) 2010 Massachusetts Medical Society
The first biologic therapy for psoriasis was approved in 2003. Other approvals followed, including TNF-α inhibitors, and in addition to providing new treatment options that were greatly needed, these therapies increased our understanding of the immunopathogenesis of psoriasis. Clinical trial activity increased, but all biologic trials were placebo controlled with no active comparators. In 2009, ustekinumab, a new agent that targets the p40 subunit of cytokines IL-12 and IL-23, was approved. In 2010, the Active Comparator (CNTO1275/Enbrel) Psoriasis Trial (ACCEPT) was published, the first active comparator trial of psoriasis biologic agents, comparing ustekinumab and the TNF antagonist etanercept. Here, we describe the results of the ACCEPT trial and offer an expert commentary on the results and implications for psoriasis treatment and research.
ANTECEDENTES: los objetivos de ustekinumab interleuquina (IL) -12 y la IL-23 en el tratamiento de la psoriasis moderada a severa.
OBJETIVO: Se pretende evaluar el impacto de ustekinumab en infecciones y neoplasias, tanto los riesgos teóricos de bloqueo de la IL-12 e IL-23 en pacientes expuestos hasta 3 años.
MÉTODOS: Las tasas de infecciones y tumores malignos fueron evaluados en los datos de seguridad acumulativas de 3117 pacientes tratados con ustekinumab en 4 estudios.
RESULTADOS: (132.2) grupos de 90 mg Durante los períodos controlados con placebo, las tasas de infecciones generales por cada 100 pacientes-año fueron similares entre el placebo (121,0), ustekinumab 45 mg (145,7), y con ustekinumab, con intervalos de confianza superpuestos, y se mantuvo estable a lo largo de 3 años en grupos ustekinumab. Las tasas de infecciones graves durante los períodos controlados con placebo fueron similares entre el placebo (1.70) y 90 mg (1,97) grupos, sin embargo, menor en el grupo 45-mg (0,49). Tasas se mantuvieron estables (90 mg) o disminución (45 mg) con el tiempo, y fueron comparables con los de la población de Estados Unidos psoriasis basado en una base de datos de atención médica administrada. Las tasas de tumores malignos en los períodos controlados con placebo fueron comparables entre los grupos (placebo: 1,70; 45 mg: 0,99; 90 mg: 0,98) y se mantuvo estable en el tiempo en grupos ustekinumab. Las tasas de enfermedades malignas, excluyendo el cáncer de piel no melanoma, fueron comparables con las tasas esperadas en la población general de Estados Unidos en base a la Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales de base de datos.
LIMITACIONES: períodos controlados no se extienden más allá de 12 a 20 semanas. Sólo 1.247 pacientes fueron tratados durante al menos 2 años, hasta la fecha. poblaciones de base de datos de comparación no pueden representar plenamente la población del ensayo clínico.
CONCLUSIONES: El perfil de seguridad de ustekinumab emergentes sigue siendo favorable y no sugiere un aumento de las tasas de infección o tumor maligno a través de 3 años.
BACKGROUND: Ustekinumab targets interleukin (IL)-12 and IL-23 in the treatment of moderate-to-severe psoriasis.
OBJECTIVE: To evaluate overall pooled study data to assess the safety profile of ustekinumab through 3 years of treatment.
METHODS: Cumulative safety data were pooled from studies in 3117 ustekinumab-treated patients.
RESULTS: During the placebo-controlled periods (Phase 2, PHOENIX 1, PHOENIX 2), rates of adverse events (AEs) were comparable among patients treated with placebo (50.4%), with ustekinumab 45 mg (57.6%), or with ustekinumab 90 mg (51.6%); similar findings were observed during the controlled period of the ACCEPT trial (etanercept: 70.0%; ustekinumab 45 mg: 66.0%; and ustekinumab 90 mg: 69.2%). Rates of serious AEs (SAEs) through the controlled periods were low and comparable among all groups (1.2% to 1.9%). Through 3 years, rates of AEs per 100 patient-years of follow-up (/100 patient-yrs) (45 mg: 305.2/100 patient-yrs; 90 mg: 305.9/100 patient-yrs) and SAEs (45 mg: 6.8/100 patient-yrs; 90 mg: 8.2/100 patient-yrs) were comparable between ustekinumab doses. No cases of demyelination or tuberculosis were reported in these trials. No dose response in rates of AEs, overall infections, or SAEs was apparent through 3 years. Rates of AEs, infections, SAEs, and AEs leading to study agent discontinuation remained generally stable or decreased over time.
LIMITATIONS: Controlled periods did not extend beyond 12 to 20 weeks. Only 1247 of the 3117 ustekinumab-treated patients were treated for 2 or more years.
CONCLUSIONS: The safety profile of continued ustekinumab exposure through up to 3 years is favorable and consistent with previous short-term reports.
INTRODUCTION: Theoretical risks of biologic agents remain under study.
OBJECTIVE: The aim of this study was to integrate 1-year safety data from 12 ustekinumab registrational trials.
METHODS: Patients had moderate-to-severe plaque psoriasis, active psoriatic arthritis (PsA) (± methotrexate), or moderate-to-severe Crohn's disease (CD; failed/intolerant of immunomodulators/corticosteroids). Psoriatic patients received subcutaneous ustekinumab 45/90 mg or placebo, generally at week 0, week 4, then every 12 weeks thereafter, while those with CD received a single intravenous ustekinumab dose (130 mg or weight range-based dosing of approximately 6 mg/kg) or placebo induction dose at week 0, followed by subcutaneous ustekinumab 90 mg at week 8 and every 8/12 weeks thereafter. The incidence rates of a priori-defined safety events were integrated post hoc (adjusted for duration of follow-up, reported per 100 patient-years [PYs]).
RESULTS: Among 6280 enrolled patients, 5884 ustekinumab-treated patients (psoriasis: 3117; PsA: 1018; CD: 1749) contributed 4521 PYs versus 674 PYs in placebo-treated patients through year 1 (829 PYs and 385 PYs during 8- to 16-week controlled periods). Combined across diseases among ustekinumab- versus placebo-treated patients, respective incidences/100 PYs (95% confidence intervals) of infections were 125.4 (122.2-128.7) versus 129.4 (120.9-138.3) through year 1, and not meaningfully increased in patients who did versus those who did not receive methotrexate (92.5 [84.2-101.5] vs. 115.3 [109.9-121.0]), or significantly increased in patients who did versus those who did not receive corticosteroids (116.3 [107.3-125.9] vs. 107.3 [102.0-112.8]) at baseline. Major adverse cardiovascular events (0.5 [0.3-0.7] vs. 0.3 [0.0-1.1]), malignancies (0.4 [0.2-0.6] vs. 0.2 [0.0-0.8]), and deaths (0.1 [0.0-0.3] vs. 0.0 [0.0-0.4]) were rare across indications.
CONCLUSIONS: Ustekinumab demonstrated a favorable and consistent safety profile across registrational trials in approved indications.
TRIAL REGISTRATIONS: ClinicalTrials.gov identifier: NCT00320216, NCT00267969, NCT00307437, NCT00454584, NCT00267956, NCT01009086, NCT01077362, NCT00265122, NCT00771667, NCT01369329, NCT01369342, and NCT01369355.
