BACKGROUND: Dabigatran and warfarin have been compared for the treatment of acute venous thromboembolism (VTE) in a previous trial. We undertook this study to extend those findings. METHODS AND RESULTS: In a randomized, double-blind, double-dummy trial of 2589 patients with acute VTE treated with low-molecular-weight or unfractionated heparin for 5 to 11 days, we compared dabigatran 150 mg twice daily with warfarin. The primary outcome, recurrent symptomatic, objectively confirmed VTE and related deaths during 6 months of treatment occurred in 30 of the 1279 dabigatran patients (2.3%) compared with 28 of the 1289 warfarin patients (2.2%; hazard ratio, 1.08; 95% confidence interval [CI], 0.64-1.80; absolute risk difference, 0.2%; 95% CI, -1.0 to 1.3; P<0.001 for the prespecified noninferiority margin for both criteria). The safety end point, major bleeding, occurred in 15 patients receiving dabigatran (1.2%) and in 22 receiving warfarin (1.7%; hazard ratio, 0.69; 95% CI, 0.36-1.32). Any bleeding occurred in 200 dabigatran (15.6%) and 285 warfarin (22.1%; hazard ratio, 0.67; 95% CI, 0.56-0.81) patients. Deaths, adverse events, and acute coronary syndromes were similar in both groups. Pooled analysis of this study RE-COVER II and the RE-COVER trial gave hazard ratios for recurrent VTE of 1.09 (95% CI, 0.76-1.57), for major bleeding of 0.73 (95% CI, 0.48-1.11), and for any bleeding of 0.70 (95% CI, 0.61-0.79). CONCLUSION: Dabigatran has similar effects on VTE recurrence and a lower risk of bleeding compared with warfarin for the treatment of acute VTE. CLINICAL TRIAL REGISTRATION URL: www.clinicaltrials.gov. Unique identifiers: NCT00680186 and NCT00291330.
BACKGROUND: Whether the oral factor Xa inhibitor edoxaban can be an alternative to warfarin in patients with venous thromboembolism is unclear.
METHODS: In a randomized, double-blind, noninferiority study, we randomly assigned patients with acute venous thromboembolism, who had initially received heparin, to receive edoxaban at a dose of 60 mg once daily, or 30 mg once daily (e.g., in the case of patients with creatinine clearance of 30 to 50 ml per minute or a body weight below 60 kg), or to receive warfarin. Patients received the study drug for 3 to 12 months. The primary efficacy outcome was recurrent symptomatic venous thromboembolism. The principal safety outcome was major or clinically relevant nonmajor bleeding.
RESULTS: A total of 4921 patients presented with deep-vein thrombosis, and 3319 with a pulmonary embolism. Among patients receiving warfarin, the time in the therapeutic range was 63.5%. Edoxaban was noninferior to warfarin with respect to the primary efficacy outcome, which occurred in 130 patients in the edoxaban group (3.2%) and 146 patients in the warfarin group (3.5%) (hazard ratio, 0.89; 95% confidence interval [CI], 0.70 to 1.13; P<0.001 for noninferiority). The safety outcome occurred in 349 patients (8.5%) in the edoxaban group and 423 patients (10.3%) in the warfarin group (hazard ratio, 0.81; 95% CI, 0.71 to 0.94; P=0.004 for superiority). The rates of other adverse events were similar in the two groups. A total of 938 patients with pulmonary embolism had right ventricular dysfunction, as assessed by measurement of N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels; the rate of recurrent venous thromboembolism in this subgroup was 3.3% in the edoxaban group and 6.2% in the warfarin group (hazard ratio, 0.52; 95% CI, 0.28 to 0.98).
CONCLUSIONS: Edoxaban administered once daily after initial treatment with heparin was noninferior to high-quality standard therapy and caused significantly less bleeding in a broad spectrum of patients with venous thromboembolism, including those with severe pulmonary embolism. (Funded by Daiichi-Sankyo; Hokusai-VTE ClinicalTrials.gov number, NCT00986154.).
BACKGROUND: Apixaban, an oral factor Xa inhibitor administered in fixed doses, may simplify the treatment of venous thromboembolism.
METHODS: In this randomized, double-blind study, we compared apixaban (at a dose of 10 mg twice daily for 7 days, followed by 5 mg twice daily for 6 months) with conventional therapy (subcutaneous enoxaparin, followed by warfarin) in 5395 patients with acute venous thromboembolism. The primary efficacy outcome was recurrent symptomatic venous thromboembolism or death related to venous thromboembolism. The principal safety outcomes were major bleeding alone and major bleeding plus clinically relevant nonmajor bleeding.
RESULTS: The primary efficacy outcome occurred in 59 of 2609 patients (2.3%) in the apixaban group, as compared with 71 of 2635 (2.7%) in the conventional-therapy group (relative risk, 0.84; 95% confidence interval [CI], 0.60 to 1.18; difference in risk [apixaban minus conventional therapy], -0.4 percentage points; 95% CI, -1.3 to 0.4). Apixaban was noninferior to conventional therapy (P<0.001) for predefined upper limits of the 95% confidence intervals for both relative risk (<1.80) and difference in risk (<3.5 percentage points). Major bleeding occurred in 0.6% of patients who received apixaban and in 1.8% of those who received conventional therapy (relative risk, 0.31; 95% CI, 0.17 to 0.55; P<0.001 for superiority). The composite outcome of major bleeding and clinically relevant nonmajor bleeding occurred in 4.3% of the patients in the apixaban group, as compared with 9.7% of those in the conventional-therapy group (relative risk, 0.44; 95% CI, 0.36 to 0.55; P<0.001). Rates of other adverse events were similar in the two groups.
CONCLUSIONS: A fixed-dose regimen of apixaban alone was noninferior to conventional therapy for the treatment of acute venous thromboembolism and was associated with significantly less bleeding (Funded by Pfizer and Bristol-Myers Squibb; ClinicalTrials.gov number, NCT00643201).
CONTEXTE: Edoxaban est un inhibiteur du facteur Xa oral direct avec des effets antithrombotiques éprouvées. L'efficacité à long terme et la sécurité des edoxaban par rapport à la warfarine chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ne sont pas connus.
MÉTHODES: Nous avons mené une, randomisée en double aveugle et double placebo essai comparant deux schémas fois par jour de edoxaban avec la warfarine dans 21 105 patients atteints de risque modéré à élevé de fibrillation auriculaire (suivi médian de 2,8 ans). Le point final d'efficacité primaire était un AVC ou d'embolie systémique. Chaque traitement a été testé pour edoxaban non-infériorité à la warfarine au cours de la période de traitement. Le point final principal de sécurité était saignements majeurs.
Résultats: Le taux annualisé du point final primaire pendant le traitement était de 1,50% avec la warfarine (temps médian de l'intervalle thérapeutique, 68,4%), par rapport à 1,18% avec la dose élevée edoxaban (hazard ratio, 0,79; 97,5% intervalle de confiance [ IC], 0,63 à 0,99, P <0,001 pour la non infériorité) et 1,61% avec edoxaban à faible dose (hazard ratio, 1,07; IC à 97,5%, de 0,87 à 1,31, P = 0,005 pour la non infériorité). Dans l'analyse en intention de traiter, il y avait une tendance en faveur edoxaban haute dose par rapport à la warfarine (hazard ratio, 0,87; IC à 97,5%, de 0,73 à 1,04, p = 0,08) et une évolution défavorable avec edoxaban faible dose par rapport à la warfarine ( hazard ratio, 1,13; IC à 97,5%, de 0,96 à 1,34, p = 0,10). Le taux annualisé de saignements majeurs était de 3,43% avec la warfarine par rapport à 2,75% avec edoxaban haute dose (hazard ratio 0,80, IC 95%, 0,71 à 0,91, p <0,001) et de 1,61% avec edoxaban à faible dose (hazard ratio 0,47 IC à 95%, de 0,41 à 0,55, P <0,001). Les taux annualisés correspondant de décès de causes cardiovasculaires étaient 3.17% contre 2.74% (hazard ratio, 0,86; IC 95%, 0,77 à ,97, P = 0,01), et 2,71% (hazard ratio 0,85, IC 95%, 0,76 au 0,96 P = 0,008), et les taux correspondants du point de fin secondaire clé (un composite de la course, l'embolie systémique, ou décès d'origine cardiovasculaire) s'est établi à 4,43% contre 3,85% (hazard ratio 0,87, IC 95%, 0,78 à 0,96 P = 0,005), et 4,23% (hazard ratio 0,95, IC 95%, 0,86 à 1,05, p = 0,32).
CONCLUSIONS: Les deux régimes une fois par jour de edoxaban étaient non inférieur à la warfarine par rapport à la prévention de l'AVC ou d'embolie systémique et ont été associés à des taux significativement plus faibles de saignement et décès d'origine cardiovasculaire. (Financé par Daiichi Sankyo Pharma développement; ENGAGE AF-TIMI 48 nombre ClinicalTrials.gov, NCT00781391.).
CONTEXTE: antagonistes de la vitamine K sont très efficaces dans la prévention des AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, mais présentent plusieurs limites. Apixaban est un roman oral inhibiteur direct du facteur Xa qui a été montré pour réduire le risque d'accident vasculaire cérébral dans une population comparable par rapport à l'aspirine.
Méthodes: Dans cette étude randomisée, en double aveugle, nous avons comparé l'apixaban (à la dose de 5 mg deux fois par jour) et de warfarine (RIN cible de 2,0 à 3,0) à 18.201 patients atteints de fibrillation auriculaire et d'au moins un facteur de risque supplémentaire pour accident vasculaire cérébral. Le critère principal était ischémique ou hémorragique embolie vasculaire cérébral ou systémique. L'essai a été conçu pour tester la non-infériorité, avec les principaux objectifs secondaires d'essais de supériorité à l'égard de l'issue primaire et les taux de saignements majeurs et décès de toute cause.
Résultats: La durée médiane de suivi était de 1,8 ans. Le taux de l'issue primaire était de 1,27% par an dans le groupe apixaban, par rapport à 1,60% par an dans le groupe warfarine (rapport de risque avec apixaban, 0,79, 95% intervalle de confiance [IC], 0,66 à 0,95; P <0,001 pour la non infériorité, P = 0,01 pour la supériorité). Le taux de saignements majeurs était de 2,13% par an dans le groupe apixaban, par rapport à 3,09% par an dans le groupe warfarine (hazard ratio: 0,69; IC 95%, 0,60 à 0,80, p <0,001), et les taux de décès de toute cause étaient 3,52% et 3,94%, respectivement (hazard ratio: 0,89; IC 95%, 0,80 à 0,99, p = 0,047). La fréquence des AVC hémorragiques a été de 0,24% par an dans le groupe apixaban, par rapport à 0,47% par an dans le groupe warfarine (hazard ratio 0,51; IC 95%, 0,35 à 0,75; P <0,001) et le taux de ischémiques ou de type incertain d'AVC était de 0,97% par an dans le groupe apixaban et 1,05% par an dans le groupe warfarine (hazard ratio: 0,92; IC 95%, 0,74 à 1,13, p = 0,42).
CONCLUSIONS: Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, apixaban a été supérieur à la warfarine dans la prévention de l'embolie vasculaire cérébral ou systémique, a causé moins de saignements, et entraîné une baisse de la mortalité. (Financé par Bristol-Myers Squibb et Pfizer; ARISTOTE ClinicalTrials.gov nombre, NCT00412984.).
CONTEXTE: L'utilisation de la warfarine diminue le taux d'AVC ischémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, mais nécessite une surveillance fréquente et ajustement de la dose. Le rivaroxaban, un inhibiteur oral du facteur Xa, peut fournir une anticoagulation plus cohérent et plus prévisible que la warfarine.
Méthodes: Dans une étude en double aveugle, randomisés, nous 14.264 patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui présentaient un risque accru d'accident vasculaire cérébral pour recevoir soit le rivaroxaban (pour une dose quotidienne de 20 mg) ou de warfarine à dose ajustée. Le per-protocole, comme un traitement analyse principale a été conçue pour déterminer si le rivaroxaban est non inférieur à la warfarine pour le point final primaire de l'embolie vasculaire cérébral ou systémique.
RÉSULTATS: Dans l'analyse principale, le point final primaire a eu lieu dans 188 patients dans le groupe rivaroxaban (1,7% par an) et 241 dans le groupe warfarine (2,2% par an) (hazard ratio dans le groupe rivaroxaban, 0,79 à 95% intervalle de confiance [IC], 0,66 à 0,96; P <0,001 pour la non infériorité). Dans l'intention de traiter l'analyse, le point final primaire a eu lieu dans 269 patients dans le groupe rivaroxaban (2,1% par an) et chez 306 patients dans le groupe warfarine (2,4% par an) (hazard ratio: 0,88; IC à 95% , 0,74 à 1,03, p <0,001 pour la non infériorité; P = 0,12 pour la supériorité). Major et nonmajor cliniquement pertinente saignement s'est produit en 1475 patients dans le groupe rivaroxaban (14,9% par an) et en 1449 dans le groupe warfarine (14,5% par an) (hazard ratio: 1,03; IC 95%, 0,96 à 1,11; P = 0,44 ), avec des réductions significatives des hémorragies intracrâniennes (0,5% vs 0,7%, P = 0,02) et des hémorragies mortelles (0,2% vs 0,5%, P = 0,003) dans le groupe rivaroxaban.
CONCLUSIONS: Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, le rivaroxaban était non inférieur à la warfarine pour la prévention de l'embolie vasculaire cérébral ou systémique. Il n'y avait aucune différence significative entre les groupes différence dans le risque de saignement majeur, bien que hémorragie intracrânienne et fatale ont été moins fréquents dans le groupe rivaroxaban. (Financé par Johnson & Johnson et Bayer,. ROCKET AF ClinicalTrials.gov nombre, NCT00403767).
CONTEXTE: Le rivaroxaban, un inhibiteur oral du facteur Xa, peut fournir un moyen simple, à dose fixe pour le traitement aigu régime de la thrombose veineuse profonde (TVP) et d'un traitement continu, sans la nécessité d'une surveillance en laboratoire.
MÉTHODES: Nous avons mené une étude ouverte, randomisée, event-driven étude de non-infériorité, que par rapport rivaroxaban par voie orale seule (15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg une fois par jour) avec énoxaparine sous-cutanée suivie d'un antagoniste de la vitamine K (soit la warfarine ou acénocoumarol) pendant 3, 6 ou 12 mois chez les patients en phase aiguë, thrombose veineuse profonde symptomatique. En parallèle, nous avons mené une double-aveugle, randomisée, étude de supériorité event-driven qui a comparé le rivaroxaban seul (20 mg une fois par jour) à un placebo pendant 6 ou 12 mois supplémentaires chez les patients ayant terminé 6 à 12 mois de traitement pour veineux thrombo-embolie. Le critère principal d'efficacité pour les deux études était la thromboembolie veineuse récurrente. Le résultat principal de sécurité était saignements majeurs ou des saignements cliniquement pertinente nonmajor dans l'étude initiale de traitement et les saignements majeurs dans l'étude de la poursuite du traitement-.
RÉSULTATS: L'étude du rivaroxaban pour la TVP aiguë inclus 3449 patients: 1731 rivaroxaban donnée et 1718 énoxaparine donné plus un antagoniste de la vitamine K. Le rivaroxaban a une efficacité non inférieure par rapport à l'issue primaire (36 événements [2,1%], contre 51 événements avec l'énoxaparine, anti-vitamine K [3,0%]; hazard ratio: 0,68; intervalle de confiance 95% [IC]: 0,44 à 1,04; P <0,001). Le résultat principal de sécurité s'est produite chez 8,1% des patients dans chaque groupe. Dans l'étude de la poursuite du traitement, qui comprenait 602 patients dans le groupe rivaroxaban et 594 dans le groupe placebo, le rivaroxaban a eu une efficacité supérieure (8 événements [1,3%], contre 42 avec le placebo [7,1%]; hazard ratio: 0,18; 95 % IC, 0,09 à 0,39, P <0,001). Quatre patients dans le groupe rivaroxaban eu des saignements majeurs non fatals (0,7%), contre aucun dans le groupe placebo (P = 0,11).
CONCLUSIONS: Le rivaroxaban offre une solution simple, un seul médicament approche pour le traitement à court terme et la poursuite de la thrombose veineuse qui peut améliorer le profil bénéfice-risque du traitement anticoagulant. (Financé par Bayer Schering Pharma et Ortho-McNeil;. Numéros ClinicalTrials.gov, NCT00440193 NCT00439725 et).
CONTEXTE: La oral direct inhibiteur de la thrombine dabigatran a un effet anticoagulant prévisible et peut être une alternative thérapeutique à la warfarine chez les patients qui ont la maladie thromboembolique veineuse aiguë. MÉTHODES: Dans une étude randomisée, en double aveugle non-infériorité, des patients atteints de la maladie thromboembolique veineuse aiguë qui ont été initialement fournies traitement anticoagulant parentéral pendant une durée médiane de 9 jours (intervalle interquartile, 8-11), nous avons comparé le dabigatran par voie orale, administré à une dose de 150 mg deux fois par jour, avec la warfarine qui a été la dose ajustée pour atteindre un ratio international normalisé de 2,0 à 3,0. Le critère principal était l'incidence de 6 mois de récidive symptomatique, la maladie thromboembolique veineuse objectivement confirmés et de décès liés. Points d'extrémité de sécurité comprenaient des événements hémorragiques, syndromes coronariens aigus, d'autres événements indésirables, et les résultats des tests de fonction hépatique. Résultats: Un total de 30 des patients 1274 randomisés pour recevoir le dabigatran (2,4%), comparativement à 27 des 1265 patients randomisés à la warfarine (2,1%), a eu la maladie thromboembolique veineuse récidivante, la différence dans le risque était de 0,4 points de pourcentage (95% intervalle de confiance [IC], -0,8 à 1,5; P <0,001 pour les non-infériorité de la marge prédéfinie). Le hazard ratio était de 1,10 avec le dabigatran (IC à 95%, de 0,65 à 1,84). Épisodes hémorragiques majeurs sont survenus chez 20 patients assignés au dabigatran (1,6%) et chez 24 patients assignés à la warfarine (1,9%) (rapport de risque avec le dabigatran, 0,82, IC 95%, 0,45 à 1,48), et des épisodes de saignement ont été observés dans 205 patients assignés au dabigatran (16,1%) et 277 patients assignés à la warfarine (21,9%; hazard ratio avec le dabigatran, 0,71, IC 95%, 0,59 à 0,85). Les nombres de décès, les syndromes coronariens aigus, et des anomalies des fonctions hépatique étaient comparables dans les deux groupes. Les événements indésirables conduisant à l'arrêt du médicament à l'étude a eu lieu dans 9,0% des patients assignés au dabigatran et dans 6,8% des patients assignés à la warfarine (P = 0,05). CONCLUSIONS: Pour le traitement de la thromboembolie veineuse aiguë, une dose fixe de dabigatran est aussi efficace que la warfarine, a un profil d'innocuité semblable à celle de la warfarine, et ne nécessitent pas de surveillance en laboratoire. (Nombre ClinicalTrials.gov, NCT00291330.) Copyright 2009 Massachusetts Medical Society.
CONTEXTE: La warfarine diminue le risque d'AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, mais augmente le risque d'hémorragie et il est difficile à utiliser. Le dabigatran est un nouvel inhibiteur oral direct de la thrombine.
Méthodes: Dans cette étude de non-infériorité, nous avons aléatoirement 18.113 patients qui avaient une fibrillation auriculaire et un risque d'accident vasculaire cérébral de recevoir, en aveugle, les doses de dabigatran fixe - 110 mg ou 150 mg deux fois par jour - ou, d'une manière non aveugle , ajustés en fonction de la dose de warfarine. La durée médiane de la période de suivi était de 2,0 ans. Le critère principal était l'embolie vasculaire cérébral ou systémique.
RÉSULTATS: Les taux de l'issue primaire était de 1,69% par an dans le groupe warfarine, comparativement à 1,53% par an dans le groupe ayant reçu 110 mg de dabigatran (risque relatif avec le dabigatran, 0,91, 95% intervalle de confiance [IC], 0,74 à 1,11, p <0,001 pour la non infériorité) et de 1,11% par an dans le groupe ayant reçu 150 mg de dabigatran (risque relatif: 0,66; IC 95%, 0,53 à 0,82, p <0,001 pour la supériorité). Le taux de saignements majeurs était de 3,36% par an dans le groupe warfarine, comparativement à 2,71% par an dans le groupe recevant 110 mg de dabigatran (P = 0,003) et de 3,11% par an dans le groupe recevant 150 mg de dabigatran (P = 0,31). La fréquence des AVC hémorragiques a été de 0,38% par an dans le groupe warfarine, comparativement à 0,12% par an avec 110 mg de dabigatran (P <0,001) et de 0,10% par an avec 150 mg de dabigatran (P <0,001). Le taux de mortalité était de 4,13% par an dans le groupe warfarine, comparativement à 3,75% par an avec 110 mg de dabigatran (P = 0,13) et 3,64% par an avec 150 mg de dabigatran (P = 0,051).
CONCLUSIONS: Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, le dabigatran donnés à une dose de 110 mg a été associée à des taux d'AVC et d'embolie systémique qui étaient semblables à ceux qui sont associés avec la warfarine, ainsi que la baisse des taux d'hémorragie majeure. Le dabigatran administré à une dose de 150 mg, par rapport à la warfarine, a été associée à une baisse des taux d'AVC et d'embolie systémique, mais des taux similaires d'hémorragie majeure. (Numéro ClinicalTrials.gov, NCT00262600.)
Dabigatran and warfarin have been compared for the treatment of acute venous thromboembolism (VTE) in a previous trial. We undertook this study to extend those findings.
METHODS AND RESULTS:
In a randomized, double-blind, double-dummy trial of 2589 patients with acute VTE treated with low-molecular-weight or unfractionated heparin for 5 to 11 days, we compared dabigatran 150 mg twice daily with warfarin. The primary outcome, recurrent symptomatic, objectively confirmed VTE and related deaths during 6 months of treatment occurred in 30 of the 1279 dabigatran patients (2.3%) compared with 28 of the 1289 warfarin patients (2.2%; hazard ratio, 1.08; 95% confidence interval [CI], 0.64-1.80; absolute risk difference, 0.2%; 95% CI, -1.0 to 1.3; P<0.001 for the prespecified noninferiority margin for both criteria). The safety end point, major bleeding, occurred in 15 patients receiving dabigatran (1.2%) and in 22 receiving warfarin (1.7%; hazard ratio, 0.69; 95% CI, 0.36-1.32). Any bleeding occurred in 200 dabigatran (15.6%) and 285 warfarin (22.1%; hazard ratio, 0.67; 95% CI, 0.56-0.81) patients. Deaths, adverse events, and acute coronary syndromes were similar in both groups. Pooled analysis of this study RE-COVER II and the RE-COVER trial gave hazard ratios for recurrent VTE of 1.09 (95% CI, 0.76-1.57), for major bleeding of 0.73 (95% CI, 0.48-1.11), and for any bleeding of 0.70 (95% CI, 0.61-0.79).
CONCLUSION:
Dabigatran has similar effects on VTE recurrence and a lower risk of bleeding compared with warfarin for the treatment of acute VTE.
CLINICAL TRIAL REGISTRATION URL:
www.clinicaltrials.gov. Unique identifiers: NCT00680186 and NCT00291330.
