We report the pilot stage of a double-blind randomized controlled trial of low dose warfarin in the primary prevention of ischaemic heart disease (IHD) in men at high risk. The first objective was to see if levels of factor VII coagulant activity, VIIc, could be reduced without undue difficulty from a mean level of about 115% to about 70% (the level in patients on conventional warfarin doses being about 30%). This was accomplished with a mean daily dose of 4.6 mg warfarin. The international normalized ratio (INR) corresponding to a VIIc value of 70% was about 1.5. The second objective was to assess the risk of bleeding associated with the intended level of anticoagulation. There was no significant excess in the number of actively treated men ever reporting nose bleeds, possible haematuria, rectal bleeding or bruising, although there may have been an increase in the frequency of rectal bleeding in men who did report this symptom. The third objective was to establish the willingness of patients to take part in a trial of this kind. Of those invited to the initial screening examination, 72% attended. Of those invited to enter the treatment phase of the trial, 71% did so. Compliance with trial treatment was at a very high level. The rate of withdrawal from randomized treatment was within acceptable limits, at about 15% over a three- or four-year period. The scientific case for a full trial is strong and the pilot trial shows that it could be accomplished.
Data from the early stages of the thrombosis prevention trial (TPT) have been used to establish and quantify the risk of extracranial bleeding due to low dose aspirin (75 mg) and low intensity oral anticoagulation with warfarin (international normalised ratio, INR, 1.5) singly or in combination, in men aged between 45 and 69 who are at high risk of ischaemic heart disease (IHD). The design of the trial is factorial, the four treatments being combined low dose aspirin and low intensity anticoagulation (WA), low intensity anticoagulation alone (W), low dose aspirin alone (A) and double placebo treatment (P). The trial is being carried out through the Medical Research Council's General Practice Research Framework, with participating practices throughout the United Kingdom. Results are based on the first 3,667 men entered. The risk of major gastrointestinal bleeding due to active treatment is probably about 1 in 500 man-years of treatment, there currently being no difference between the three active regimes (WA, W, A). Intermediate and minor bleeding episodes occur more frequently with WA than with W or A on their own, the excess being mainly due to minor nose bleeds and bruises. In turn, both W and A on their own cause more such minor episodes than placebo treatment, P. There is no evidence that any of the three active regimens increases the risk of peptic ulceration, nor do they increase reports of indigestion. Aspirin increases reports of constipation and reduces reports of blurred vision. Minor bleeding occurs less frequently in smokers than in non-smokers but is not influenced by age. The antithrombotic regimes used are feasible and acceptable.
CONTEXTE: Nous avons pour objectif d'évaluer l'intensité des faibles anticoagulant oral avec la warfarine et aspirine à faible dose dans la prévention primaire des cardiopathies ischémiques (IHD). METHODES: 5499 hommes âgés entre 45 ans et 69 ans à haut risque de l'IHD ont été recrutés à partir de 108 pratiques au Royaume-Uni qui appartiennent à la Medical Research Council General Practice-cadre de recherche. Initialement, la warfarine ou un placebo ont été répartis au hasard à 1427 hommes, 1013 de ces hommes a ensuite déménagé à un stade factorielle de l'essai, en conservant leur allocation de la warfarine ou de la warfarine placebo et en ajoutant randomisés aspirine active ou un placebo. Un autre 4072 hommes sont entrés directement dans la scène factorielle soit un total de 5085 hommes. Les quatre groupes de traitement ont été factorielle: la warfarine et l'aspirine active active (WA, n = 1277), la warfarine active et de l'aspirine au placebo (W, n = 1268), et de la warfarine et l'aspirine versus placebo actif (A, n = 1268), et de la warfarine placebo l'aspirine et un placebo (P, n = 1272). Le critère principal d'évaluation était l'IHD défini comme la somme des décès d'origine coronarienne et mortels et non mortels d'infarctus du myocarde (MI). RÉSULTATS: La moyenne rapport normalisé international (INR) de ceux de la warfarine active était de 1,47. La dose de warfarine moyenne était de 4,1 mg par jour (intervalle de 0,5 mg à 12,5 mg). Il ya eu 410 événements IHD (142 mortels, 268 non-mortelles). Le principal effet de la warfarine (ie, WA et W vs A et P) a été une réduction dans tous les HDI de 21% (95% IC 4-35, p = 0,02) due principalement à une réduction de 39% (15 à 57, p = 0,003) chez les événements funestes de sorte que la warfarine réduit le taux de mortalité toutes causes confondues de 17% (1-30, p = 0,04). Le principal effet de l'aspirine (c'est-à-WA et un W et P vs) a été une réduction dans tous les HDI de 20% (1-35, p = 0,04) presque entièrement attribuable à une réduction de 32% (12-48, p = 0,004 ) à des événements non mortels. Des réductions absolues de tous les IHD en raison de la warfarine ou l'aspirine étaient respectivement 2,6 et 2,3 pour 1000 personnes-années, respectivement. WA réduit tous les HDI de 34% (11 à 51, p = 0,006) par rapport à P. WA augmenté coups hémorragique et mortelle. Rupture d'un anévrisme aortique ou de dissection est survenue chez 15 de ceux qui étaient ou avaient été sur la warfarine par rapport à trois de ceux qui n'avaient pas (p = 0,01). INTERPRETATION: Ces résultats s'ajoutent aux données probantes que l'aspirine réduit non mortels IHD. Warfarine réduit tous les IHD principalement en raison d'un effet sur les événements mortels. Le traitement combiné avec la warfarine et l'aspirine est plus efficace dans la réduction de l'IHD que soit l'agent de sa propre initiative.
CONTEXTE: l'aspirine à forte dose (≥ 500 mg par jour) réduit l'incidence à long terme de cancer colorectal, mais les effets indésirables pourrait limiter son potentiel de prévention à long terme. L'efficacité à long terme de faibles doses (75-300 mg par jour) n'est pas connue. Nous avons évalué les effets de l'aspirine sur l'incidence et de la mortalité due au cancer colorectal en relation avec la dose, la durée du traitement, et le site de la tumeur.
MÉTHODES: Nous avons suivi quatre essais randomisés de l'aspirine par rapport au contrôle dans l'enseignement primaire (essai de prévention de thrombose, médecins britanniques aspirine première instance) et secondaire (suédois aspirine à faible dose de première instance, Royaume-Uni-TIA Aspirin Trial) la prévention des événements vasculaires et un essai de différentes doses de aspirine (Néerlandais TIA Aspirin Trial) et a établi l'effet de l'aspirine sur le risque de cancer colorectal plus de 20 ans pendant et après les essais par l'analyse des données individuelles des patients communs.
RÉSULTATS: Dans les quatre essais de l'aspirine par rapport au contrôle (durée de traitement prévue 6,0 ans moyenne), 391 (2,8%) des 14 033 patients avaient un cancer colorectal au cours d'un suivi médian de 18,3 années. Affectation à l'aspirine réduit le risque de 20 ans d'un cancer du côlon (hazard ratio d'incidence [HR] 0,76, 0,60 -0 · 96, p = 0,02; mortalité HR 0,65, 0,48 -0 · 88 , p = 0,005), mais pas le cancer du rectum (0,90, 0,63 · 30 -1, p = 0,58; 0,80, 0,50 · 28 -1, p = 0,35). Lorsque des données de sous-sites sont disponibles, l'aspirine risque de cancer du côlon proximal (0,45, 0,28 -0 · 74, p = 0,001 réduite; 0,34, 0,18 -0 · 66, p = 0 · 001), mais pas le côlon distal (1,10, 0,73 · 64 -1, p = 0,66; 1,21, 0,66 · 24 -2, p = 0,54; différence de fréquence pour p = 0,04, pour la différence de mortalité p = 0,01). Toutefois, le bénéfice a augmenté avec la durée prévue du traitement, telles que l'attribution à l'aspirine de 5 ans ou plus réduit le risque de cancer du côlon proximal d'environ 70% (0,35, 0,20 -0 · 63; 0,24, 0,11 -0 · 52, les deux p <0,0001) et également une réduction du risque de cancer du rectum (0,58, 0,36 -0 · 92, p = 0,02; 0,47, 0,26 -0 · 87, p = 0,01). Il n'y avait pas d'augmentation de prestations à des doses de l'aspirine supérieure à 75 mg par jour, avec une réduction absolue de 1,76% (0,61 -2 · 91, p = 0,001) du risque 20 ans de tout cancer colorectal mortel après 5 ans prévue traitement avec 75-300 mg par jour. Cependant, le risque de cancer colorectal fatal était plus élevée de 30 mg contre 283 mg par jour à long terme de suivi de l'essai néerlandais TIA (odds ratio 2,02, 0,70 -6 · 05, p = 0,15).
Interprétation: L'aspirine prise depuis plusieurs années à des doses d'au moins 75 mg par jour réduit l'incidence à long terme et de la mortalité due au cancer colorectal. Avantage était plus grand pour les cancers du côlon proximal, qui ne sont pas autrement empêché efficacement par criblage avec une sigmoïdoscopie ou une coloscopie.
FINANCEMENT: Aucun.
CONTEXTE: Le traitement par aspirine par jour pendant 5 ans ou plus réduit le risque ultérieur de cancer colorectal. Plusieurs éléments de preuve suggèrent que l'aspirine pourrait également réduire le risque d'autres cancers, en particulier du tractus gastro-intestinal, mais la preuve chez l'homme est dépourvu. Nous avons étudié les décès dus au cancer pendant et après les essais randomisés de l'aspirine tous les jours contre le contrôle fait à l'origine pour la prévention des événements vasculaires.
MÉTHODES: Nous avons utilisé les données individuelles des patients de tous les essais randomisés de l'aspirine tous les jours contre pas l'aspirine avec une durée moyenne de traitement des procès prévu de 4 ans ou plus afin de déterminer l'effet de l'allocation de l'aspirine sur le risque de décès par cancer par rapport à la durée prévue du traitement d'essai pour les cancers gastro-intestinaux et de non-gastro-intestinales. Dans trois grandes études au Royaume-Uni, à long terme après le procès suivi des patients a été obtenue à partir des certificats de décès et les registres du cancer.
RÉSULTATS: Dans huit essais admissibles (25 570 patients, 674 décès par cancer), l'allocation à l'aspirine réduit les décès dus au cancer (odds ratio communs [OR] 0,79, IC à 95% 0,68 -0 · 92, p = 0 · 003). Sur l'analyse des données individuelles des patients, qui étaient disponibles à partir de sept essais (23 535 patients, 657 décès par cancer), avantage était évident qu'après un suivi de 5 années (tous les cancers, risque relatif [RR] 0,66, 0,50 -0 · 87; cancers gastro-intestinaux, 0.46, 0.27 -0 · 77; la fois p = 0,003). Le risque 20 ans de la mort de cancer (1634 décès dans 12 des 659 patients dans trois essais) est restée faible dans les groupes d'aspirine que dans les groupes de contrôle (tous les cancers solides, HR 0,80, 0,72 -0 · 88, p < 0,0001; cancers gastro-intestinaux, 0,65, 0,54 -0 · 78, p <0,0001), et bénéficier augmenté (interaction p = 0,01) avec la durée prévue du traitement d'essai (≥ 7,5 ans: tous les cancers solides, 0,69, 0,54 -0 · 88, p = 0,003; cancers gastro-intestinaux, 0.41, 0.26 -0 · 66, p = 0,0001). La période de latence avant un effet sur la mortalité était d'environ 5 ans de l'oesophage, du pancréas, du cerveau, et le cancer du poumon, mais était plus retardée pour l'estomac, le cancer colorectal et le cancer de la prostate. Pour poumon et le cancer de l'œsophage, de l'avantage a été limitée à des adénocarcinomes, et l'effet global sur le risque 20 ans de la mort de cancer était plus grand pour les adénocarcinomes (HR 0,66, 0,56 -0 · 77, p <0,0001). Prestation n'était pas liée à la dose d'aspirine (75 mg vers le haut), le sexe, ou de fumer, mais augmente avec l'âge, la réduction absolue du risque 20 ans de la mort de cancer atteignant 7,08% (2,42 -11 · 74) à 65 ans ans et plus.
Interprétation: l'aspirine quotidienne réduit les décès dus à plusieurs cancers communs pendant et après les essais. Avantage augmente avec la durée du traitement et était homogène dans les différentes populations étudiées. Ces résultats ont des implications pour les directives sur l'utilisation de l'aspirine et de la compréhension de la carcinogenèse et sa sensibilité à l'intervention de la drogue.
FINANCEMENT: Aucun.
CONTEXTE: l'aspirine quotidienne réduit l'incidence à long terme de certains adénocarcinomes, mais les effets sur la mortalité due à certains cancers apparaissent après seulement quelques années, ce qui suggère qu'il pourrait également réduire la croissance ou la métastase. Nous avons établi la fréquence des métastases à distance chez les patients ayant développé un cancer au cours des essais de l'aspirine tous les jours par rapport au témoin.
Méthodes: Notre analyse a porté sur les cinq grands essais randomisés de l'aspirine tous les jours (≥ 75 mg par jour) par rapport au contrôle de la prévention des événements vasculaires au Royaume-Uni. Les documents électroniques et papier ont été examinés pour tous les patients atteints de cancer de l'incident. L'effet de l'aspirine sur le risque de métastases à la présentation ou sur le suivi ultérieur (y compris après le procès suivi des cancers dans le procès) a été stratifiée par type histologique (adénocarcinome vs autres) et cliniques caractéristiques.
RÉSULTATS: Sur 17 285 participants à l'essai, 987 ont eu un nouveau cas de cancer diagnostiqués au cours moyen solide dans le procès suivi de 6,5 ans (SD 2.0). Affectation à l'aspirine réduit le risque de cancer avec métastases à distance (tous les cancers, hazard ratio [HR] 0,64, IC à 95% 0,48 -0 · 84, p = 0,001; adénocarcinome, HR 0,54, IC à 95% 0.38 -0 · 77, p = 0,0007; d'autres tumeurs solides, HR 0,82, IC à 95% 0,53 -1 · 28, p = 0,39), en raison essentiellement de la diminution de la proportion des adénocarcinomes qui avait métastatique par rapport à la maladie locale (odds ratio 0,52, IC à 95% 0,35 -0 · 75, p = 0,0006). L'aspirine réduit le risque d'adénocarcinome avec métastases au moment du diagnostic initial (HR 0,69, IC à 95% 0,50 -0 · 95, p = 0,02) et le risque de métastases sur le suivi ultérieur des patients sans métastase d'abord (HR 0 · 45, 95% CI 0.28 -0 · 72, p = 0,0009), en particulier chez les patients atteints de cancer colorectal (HR 0,26, IC à 95% 0,11 -0 · 57, p = 0,0008) et chez les patients qui ont poursuivi le traitement à l'étude à ou après le diagnostic (HR 0,31, IC à 95% 0,15 -0 · 62, p = 0,0009). Affectation à l'aspirine réduit les décès dus au cancer chez les patients qui ont développé un adénocarcinome, en particulier chez ceux sans métastases au moment du diagnostic (HR 0,50, IC à 95% 0,34 -0 · 74, p = 0,0006). Par conséquent, l'aspirine réduit le risque global de l'adénocarcinome fatale dans les populations d'essai (RH 0,65, IC à 95% 0,53 -0 · 82 p = 0,0002), mais pas le risque d'autres cancers mortels (RH 1 · 06, 95% CI 0.84 -1 · 32, p = 0,64; différence, p = 0,003). Les effets étaient indépendants de l'âge et le sexe, mais bénéfice absolu est plus grand chez les fumeurs. A faible dose, la formulation à libération lente de l'aspirine conçu pour inhiber les plaquettes, mais avoir peu de biodisponibilité systémique était aussi efficace que des doses plus élevées.
Interprétation: C'est l'aspirine prévient les métastases à distance pourrait expliquer la réduction rapide des décès par cancer dans les essais de l'aspirine tous les jours par rapport au témoin. Cette découverte suggère que l'aspirine pourrait aider dans le traitement de certains cancers et fournit la preuve de principe pour une intervention pharmacologique spécifiquement pour empêcher les métastases à distance.
FINANCEMENT: Aucun.
We report the pilot stage of a double-blind randomized controlled trial of low dose warfarin in the primary prevention of ischaemic heart disease (IHD) in men at high risk. The first objective was to see if levels of factor VII coagulant activity, VIIc, could be reduced without undue difficulty from a mean level of about 115% to about 70% (the level in patients on conventional warfarin doses being about 30%). This was accomplished with a mean daily dose of 4.6 mg warfarin. The international normalized ratio (INR) corresponding to a VIIc value of 70% was about 1.5. The second objective was to assess the risk of bleeding associated with the intended level of anticoagulation. There was no significant excess in the number of actively treated men ever reporting nose bleeds, possible haematuria, rectal bleeding or bruising, although there may have been an increase in the frequency of rectal bleeding in men who did report this symptom. The third objective was to establish the willingness of patients to take part in a trial of this kind. Of those invited to the initial screening examination, 72% attended. Of those invited to enter the treatment phase of the trial, 71% did so. Compliance with trial treatment was at a very high level. The rate of withdrawal from randomized treatment was within acceptable limits, at about 15% over a three- or four-year period. The scientific case for a full trial is strong and the pilot trial shows that it could be accomplished.
