BACKGROUND: Biologic disease modifying antirheumatic drugs (bDMARDs) and Janus Kinase (JAK) inhibitors are prescribed in adult and paediatric rheumatology. Due to age-dependent changes, disease course, and pharmacokinetic processes paediatric patients with inflammatory rheumatic diseases (PiRD) differ from adult rheumatology patients.
METHODS: A systematic literature search for randomized clinical trials (RCTs) in PiRD treated with bDMARDs/JAK inhibitors was conducted on Medline, clinicaltrials.gov , clinicaltrialsregister.eu and conference abstracts as of July 2020. RCTs were included if (i) patients were aged ≤20 years, (ii) patients had a predefined rheumatic diagnosis and (iii) RCT reported predefined outcomes. Selected studies were excluded in case of (i) observational or single arm study or (ii) sample size ≤5 patients. Study characteristics were extracted.
RESULTS: Out of 608 screened references, 65 references were selected, reporting 35 unique RCTs. All 35 RCTs reported efficacy while 34/3 provided safety outcomes and 16/35 provided pharmacokinetic data. The most common investigated treatments were TNF inhibitors (60%), IL-1 inhibitors (17%) and IL-6 inhibitors (9%). No RCTs with published results were identified for baricitinib, brodalumab, certolizumab pegol, guselkumab, risankizumab, rituximab, sarilumab, secukinumab, tildrakizumab, or upadacitinib. In patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA) 25/35 RCTs were conducted. The remaining 10 RCTs were performed in non-JIA patients including plaque psoriasis, Kawasaki Disease, systemic lupus erythematosus and non-infectious uveitis. In JIA-RCTs, the control arm was mainly placebo and the concomitant treatments were either methotrexate, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) or corticosteroids. Non-JIA patients mostly received NSAID. There are ongoing trials investigating abatacept, adalimumab, baricitinib, brodalumab, certolizumab pegol, etanercept, guselkumab, infliximab, risankizumab, secukinumab, tofacitinib and tildrakizumab.
CONCLUSION: Despite the FDA Modernization Act and support of major paediatric rheumatology networks, such as the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG) and the Paediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO), which resulted in drug approval for PiRD indications, there are limited RCTs in PiRD patients. As therapy response is influenced by age-dependent changes, pharmacokinetic processes and disease course it is important to consider developmental changes in bDMARDs/JAK inhibitor use in PiRD patients. As such it is critical to collaborate and conduct international RCTs to appropriately investigate and characterize efficacy, safety and pharmacokinetics of bDMARDs/JAK inhibitors in paediatric rheumatology.
BACKGROUND AND OBJECTIVE: Although various biological agents are in use for polyarticular juvenile idiopathic arthritis (pJIA), head-to-head trials comparing the efficacy and safety among them are lacking. We aimed to compare the efficacy and safety of biological agents in pJIA using all currently available randomized withdrawal trials (wRCTs).
METHODS: A systematic search of MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, and clinicaltrials.gov was performed. Eligible wRCTs: patients with pJIA where a biological agent was compared with another biological agent or placebo. Efficacy was evaluated using disease flare as a measure. Adverse events (AEs) and serious AEs were evaluated. Network meta-analysis compared biological agents based on a (empirical Bayes) mixed-effects logistic regression model that combines statistical inference from both direct and indirect comparisons of the treatment effects between biological agents.
RESULTS: Of 496 references identified, five wRCTs were included-abatacept, adalimumab, anakinra, etanercept, and tocilizumab, one trial each, all vs. placebo. There were no differences in efficacy among biological agents and most showed statistically significant efficacy compared with placebo (nearly all exceptions were in agreement with the original study data). Serious AEs occurred very infrequently (0-8%) and an analysis was not possible. There were no differences for AEs when compared among biological agents or to placebo.
CONCLUSION: There were no statistical differences among biological agents for efficacy or safety. Overall, biological agents were effective and safe when compared to placebo. Based on these data, other considerations such as price and availability may need to be used to decide among biological agents when treating pJIA patients.
Objetivo: Revisar sistemáticamente las pruebas de eficacia y seguridad clínica de los fármacos biológicos se utilizan para tratar la categoría poliarticular de la artritis idiopática juvenil (AIJ). Métodos: La literatura fue registrada entre 2000 y septiembre de 2012 para los ensayos controlados aleatorios (ECA), estudios comparativos no aleatorios y estudios observacionales de cohortes no comparativos. Los fármacos evaluados incluyeron etanercept, infliximab, adalimumab, abatacept, anakinra, y ritixumab. Los estudios elegibles incluyeron 20 o más pacientes con AIJ, la mayoría de los cuales tenían la enfermedad poliarticular. Los resultados de interés fueron la mejoría de la enfermedad definido por el American College of Rheumatology criterios para Pediatría, brotes de la enfermedad, las tasas de enfermedad inactiva, remisiones, abandonos y los eventos adversos (graves y no graves). Resultados: Se incluyeron Treinta y siete estudios, la mayoría se centraron en etanercept. Se identificaron siete ECA, incluyendo uno para etanercept, infliximab, adalimumab, abatacept, y anakinra, y uno cada uno mirando a etanercept o infliximab como terapias de primera línea. No hubo pruebas sólidas para apoyar la eficacia y seguridad de los productos biológicos en el corto plazo, pero la falta de datos a largo plazo para los tratamientos distintos de etanercept. Varios registros de pacientes de alta calidad confirmaron la eficacia y seguridad de etanercept en el largo plazo. Conclusiones: La evidencia actual muestra que una mejora a corto plazo en la respuesta al tratamiento se consigue cuando los pacientes con AIJ poliarticular con una respuesta inadecuada al tratamiento convencional son tratados con fármacos biológicos. Datos de eficacia a largo plazo, sin embargo, están dejando muchas preguntas con respecto a escasos cambia entre la biología, la manipulación pacientes que logran remisión de la enfermedad, y la seguridad a largo plazo. Diseños de estudios distintos de los ECA pueden ser importantes en la comprensión del papel de la biología en la AIJ en el largo plazo.
ANTECEDENTES: Una revisión sistemática sobre la eficacia comparativa de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) que se utilizan para tratar a los niños con artritis idiopática juvenil (AIJ) fue publicado por la Agencia de Investigación de Salud de Atención y Calidad (AHRQ) en septiembre de 2011. Estudios de 198 artículos incluidos en la revisión abordaron los beneficios y daños de FAME en comparación con los tratamientos convencionales y otros DMARDs utilizados para tratar la AIJ. La revisión también incorporó los estudios que comparan varias herramientas clínicas utilizadas para el diagnóstico de AIJ y medir la actividad de la enfermedad. Se analizaron las medidas de resultado clínicas para determinar los métodos más eficaces para medir el estado de la enfermedad. La falta de investigación actual para el tratamiento de la AIJ motivado AHRQ para contratar con los investigadores para sintetizar la información disponible con la intención de permitir a los profesionales de salud para tomar decisiones prácticas basadas en la evidencia para sus pacientes. Lagunas La revisión alsohighlights en la investigación y las áreas que necesitan ser tratados en el futuro.
OBJETIVOS: (a) educar a los profesionales de la salud en los hallazgos de la revisión 2011 de efectividad comparativa de la AHRQ en FAME usados para tratar a niños con AIJ, (b) aplicar los resultados de examen para hacer el diagnóstico y tratamiento de las decisiones en la práctica clínica, y (c) reconocen limitaciones y lagunas n la investigación actual en relación con los beneficios comparativos y los daños de los DMARD para el tratamiento de la AIJ.
RESUMEN: AIJ es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta aproximadamente a 300.000 niños, niñas y adolescentes en los Estados Unidos.1 Inicialmente se manifiesta con inflamación, hinchazón, dolor y rigidez de las articulaciones, como la enfermedad sin causa aparente o conocida. AIJ es un diagnóstico clínico basado en varios actores, incluyendo el número de articulaciones afectadas y la participación de otros tejidos (por ejemplo, la piel y los tejidos linfoides), y AIJ tiene 7 categorías: artritis de comienzo sistémico, oligoartritis, poliartritis reumatoide factor positivo, factor reumatoide negativo poliartritis, artritis relacionada con entesitis, la artritis psoriásica y arthritis.2 indiferenciada remisión y resolución de actividad de la enfermedad completa son los objetivos del tratamiento finales; Sin embargo, no hay presente cura. La inhibición de la inflamación, la prevención del daño articular, y la promoción de un alto nivel de funcionamiento son los objetivos inmediatos del tratamiento. Incluso con tratamiento, los pacientes con AIJ continúan experimentando actividad de la enfermedad, destrucción de las articulaciones, la función subóptima, y deterioro de la calidad de vida, todos los cuales se extienden hacia adulthood.3 AIJ puede ser muy debilitante y coloca una carga física y psicológica pesada sobre los niños y las familias afectada por la enfermedad. El metotrexato es un DMARD no biológicos con un mecanismo de acción desconocido. El metotrexato se ha usado por mucho tiempo en el tratamiento de la AIJ que se considera a menudo una parte del tratamiento convencional; la evidencia muestra que el metotrexato es superior al tratamiento convencional con NSAIDsand / o corticosteroides intraarticulares. La introducción de nuevos DMARD biológicos ha generado optimismo de que el tratamiento cada vez conducir a mejores resultados para la AIJ, pero la evidencia es insuficiente para apoyar la superioridad sobre el metotrexato. Hay pruebas moderadas para apoyar la afirmación de que continúa el tratamiento de 4 meses a 2 años con un DMARD biológico en niños que han respondido a un DMARD biológico disminuye el riesgo de un brote. Sin embargo, la seguridad de los DMARD biológicos para uso a largo plazo no ha sido determinado y puede ser asociado con el cáncer de developmentof. La asociación entre el factor de necrosis tumoral (TNF) inhibidores de alfa y el potencial aumento del riesgo de linfoma causado la Food and Drug Administration (FDA) para colocar etiquetas de advertencia en caja en DMARD biológicos incluyendo etancercept, infliximab y adalimumab. La eficacia de la FARME parece variar entre las categorías de Jia y el historial de tratamiento de los pacientes individuales. Excepto por el metotrexato, no hay pruebas suficientes para apoyar la selección de un medicamento específico o clase de fármaco sobre otro en el tratamiento de la AIJ. La revisión de la AHRQ examina la literatura científica sobre FAME usados en niños con AIJ, en un esfuerzo para sintetizar lo que se sabe sobre el tema, y la revisión exhaustiva identifica lagunas de investigación importantes en la literatura que hay que abordar. Sólo 8 estudios (en 9 publicaciones) fueron calificados de "buena calidad" por los investigadores de la AHRQ.
ANTECEDENTES: El tratamiento de la artritis idiopática juvenil (AIJ) con modificador de la enfermedad medicamentos antirreumáticos (FARME) puede mejorar los resultados en comparación con la terapia convencional (por ejemplo, no esteroides anti-inflamatorios no esteroideos, corticoides intraarticulares). El propósito de esta revisión sistemática fue evaluar la efectividad comparativa y la seguridad de los FARME versus tratamiento convencional y frente a otros DMARDs.
RESULTADOS: Una revisión sistemática de la evidencia de 156 informes identificados en MEDLINE ®, EMBASE, y por búsquedas manuales. Hay algunas pruebas de que el metotrexato es superior a la terapia convencional. Entre los niños que han respondido a un FARME biológico, los ensayos aleatorios de abandono sugieren que el tratamiento continuado reduce el riesgo de tener un brote. Sin embargo, estos estudios evaluaron FAME con diferentes mecanismos de acción (abatacept, adalimumab, anakinra, etanercept, inmunoglobulina intravenosa, tocilizumab) y utilizado diversos comparadores y los períodos de seguimiento. Las tasas de eventos adversos graves son similares entre FAME y el placebo en los ensayos publicados. Esta revisión identificó 11 casos incidentes de cáncer entre los varios miles de niños tratados con uno o más DMARD.
CONCLUSIONES: Hay pocos datos disponibles para evaluar la efectividad comparativa de cualquiera de los FARME o clases generales de FAME. Sin embargo, con base en el número total, la calidad y consistencia de los estudios, no hay fuerza moderada de evidencia para apoyar que los FARME mejorar AIJ asociada a los síntomas. Los limitados datos sugieren que a corto plazo el riesgo de cáncer es baja.
Biologic disease modifying antirheumatic drugs (bDMARDs) and Janus Kinase (JAK) inhibitors are prescribed in adult and paediatric rheumatology. Due to age-dependent changes, disease course, and pharmacokinetic processes paediatric patients with inflammatory rheumatic diseases (PiRD) differ from adult rheumatology patients.
METHODS:
A systematic literature search for randomized clinical trials (RCTs) in PiRD treated with bDMARDs/JAK inhibitors was conducted on Medline, clinicaltrials.gov , clinicaltrialsregister.eu and conference abstracts as of July 2020. RCTs were included if (i) patients were aged ≤20 years, (ii) patients had a predefined rheumatic diagnosis and (iii) RCT reported predefined outcomes. Selected studies were excluded in case of (i) observational or single arm study or (ii) sample size ≤5 patients. Study characteristics were extracted.
RESULTS:
Out of 608 screened references, 65 references were selected, reporting 35 unique RCTs. All 35 RCTs reported efficacy while 34/3 provided safety outcomes and 16/35 provided pharmacokinetic data. The most common investigated treatments were TNF inhibitors (60%), IL-1 inhibitors (17%) and IL-6 inhibitors (9%). No RCTs with published results were identified for baricitinib, brodalumab, certolizumab pegol, guselkumab, risankizumab, rituximab, sarilumab, secukinumab, tildrakizumab, or upadacitinib. In patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA) 25/35 RCTs were conducted. The remaining 10 RCTs were performed in non-JIA patients including plaque psoriasis, Kawasaki Disease, systemic lupus erythematosus and non-infectious uveitis. In JIA-RCTs, the control arm was mainly placebo and the concomitant treatments were either methotrexate, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) or corticosteroids. Non-JIA patients mostly received NSAID. There are ongoing trials investigating abatacept, adalimumab, baricitinib, brodalumab, certolizumab pegol, etanercept, guselkumab, infliximab, risankizumab, secukinumab, tofacitinib and tildrakizumab.
CONCLUSION:
Despite the FDA Modernization Act and support of major paediatric rheumatology networks, such as the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG) and the Paediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO), which resulted in drug approval for PiRD indications, there are limited RCTs in PiRD patients. As therapy response is influenced by age-dependent changes, pharmacokinetic processes and disease course it is important to consider developmental changes in bDMARDs/JAK inhibitor use in PiRD patients. As such it is critical to collaborate and conduct international RCTs to appropriately investigate and characterize efficacy, safety and pharmacokinetics of bDMARDs/JAK inhibitors in paediatric rheumatology.
