BACKGROUND: Oral 5-aminosalicylic acid (5-ASA) preparations were intended to avoid the adverse effects of sulfasalazine (SASP) while maintaining its therapeutic benefits. It was previously found that 5-ASA drugs in doses of at least 2 g/day were more effective than placebo but no more effective than SASP for inducing remission in ulcerative colitis (UC). This review is an update of a previously published Cochrane Review.
OBJECTIVES: To assess the efficacy, dose-responsiveness and safety of oral 5-ASA compared to placebo, SASP, or 5-ASA comparators (i.e. other formulations of 5-ASA) for induction of remission in active UC. A secondary objective was to compare the efficacy and safety of once-daily dosing of oral 5-ASA versus conventional dosing regimens (two or three times daily).
SEARCH METHODS: We searched MEDLINE, Embase and the Cochrane Library on 11 June 2019. We also searched references, conference proceedings and study registers to identify additional studies.
SELECTION CRITERIA: We considered randomized controlled trials (RCTs) including adults (aged 18 years or more) with active UC for inclusion. We included studies that compared oral 5-ASA therapy with placebo, SASP, or other 5-ASA formulations. We also included studies that compared once-daily to conventional dosing as well as dose-ranging studies.
DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Outcomes include failure to induce global/clinical remission, global/clinical improvement, endoscopic remission, endoscopic improvement, adherence, adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), withdrawals due to AEs, and withdrawals or exclusions after entry. We analyzed five comparisons: 5-ASA versus placebo, 5-ASA versus sulfasalazine, once-daily dosing versus conventional dosing, 5-ASA (e.g. MMX mesalamine, Ipocol, Balsalazide, Pentasa, Olsalazine and 5-ASA micropellets) versus comparator 5-ASA (e.g. Asacol, Claversal, Salofalk), and 5-ASA dose-ranging. We calculated the risk ratio (RR) and 95% confidence interval (95% CI) for each outcome. We analyzed data on an intention-to-treat basis, and used GRADE to assess the overall certainty of the evidence.
MAIN RESULTS: We include 54 studies (9612 participants). We rated most studies at low risk of bias. Seventy-one per cent (1107/1550) of 5-ASA participants failed to enter clinical remission compared to 83% (695/837) of placebo participants (RR 0.86, 95% CI 0.82 to 0.89; 2387 participants, 11 studies; high-certainty evidence). We also observed a dose-response trend for 5-ASA. There was no difference in clinical remission rates between 5-ASA and SASP. Fifty-four per cent (150/279) of 5-ASA participants failed to enter remission compared to 58% (144/247) of SASP participants (RR 0.90, 95% CI 0.77 to 1.04; 526 participants, 8 studies; moderate-certainty evidence). There was no difference in remission rates between once-daily dosing and conventional dosing. Sixty per cent (533/881) of once-daily participants failed to enter clinical remission compared to 61% (538/880) of conventionally-dosed participants (RR 0.99, 95% CI 0.93 to 1.06; 1761 participants, 5 studies; high-certainty evidence). Eight per cent (15/179) of participants dosed once daily failed to adhere to their medication regimen compared to 6% (11/179) of conventionally-dosed participants (RR 1.36, 95% CI 0.64 to 2.86; 358 participants, 2 studies; low-certainty evidence). There does not appear to be any difference in efficacy among the various 5-ASA formulations. Fifty per cent (507/1022) of participants in the 5-ASA group failed to enter remission compared to 52% (491/946) of participants in the 5-ASA comparator group (RR 0.94, 95% CI 0.86 to 1.02; 1968 participants, 11 studies; moderate-certainty evidence). There was no evidence of a difference in the incidence of adverse events and serious adverse events between 5-ASA and placebo, once-daily and conventionally-dosed 5-ASA, and 5-ASA and comparator 5-ASA formulation studies. Common adverse events included flatulence, abdominal pain, nausea, diarrhea, headache and worsening UC. SASP was not as well tolerated as 5-ASA. Twenty-nine per cent (118/411) of SASP participants experienced an AE compared to 15% (72/498) of 5-ASA participants (RR 0.48, 95% CI 0.36 to 0.63; 909 participants, 12 studies; moderate-certainty evidence).
AUTHORS' CONCLUSIONS: There is high-certainty evidence that 5-ASA is superior to placebo, and moderate-certainty evidence that 5-ASA is not more effective than SASP. Considering relative costs, a clinical advantage to using oral 5-ASA in place of SASP appears unlikely. High-certainty evidence suggests 5-ASA dosed once daily appears to be as efficacious as conventionally-dosed 5-ASA. There may be little or no difference in efficacy or safety among the various 5-ASA formulations.
BACKGROUND: Oral 5-aminosalicylic acid (5-ASA; also known as mesalazine or mesalamine) preparations were intended to avoid the adverse effects of sulfasalazine (SASP) while maintaining its therapeutic benefits. In an earlier version of this review, we found that 5-ASA drugs were more effective than placebo for maintenance of remission of ulcerative colitis (UC), but had a significant therapeutic inferiority relative to SASP. In this version, we have rerun the search to bring the review up to date.
OBJECTIVES: To assess the efficacy, dose-responsiveness, and safety of oral 5-ASA compared to placebo, SASP, or 5-ASA comparators for maintenance of remission in quiescent UC and to compare the efficacy and safety of once-daily dosing of oral 5-ASA with conventional (two or three times daily) dosing regimens.
SEARCH METHODS: We performed a literature search for studies on 11 June 2019 using MEDLINE, Embase, and the Cochrane Library. In addition, we searched review articles and conference proceedings.
SELECTION CRITERIA: We included randomized controlled trials with a minimum treatment duration of six months. We considered studies of oral 5-ASA therapy for treatment of participants with quiescent UC compared with placebo, SASP, or other 5-ASA formulations. We also included studies that compared once-daily 5-ASA treatment with conventional dosing of 5-ASA and 5-ASA dose-ranging studies.
DATA COLLECTION AND ANALYSIS: We used standard methodological procedures expected by Cochrane. The primary outcome was the failure to maintain clinical or endoscopic remission. Secondary outcomes were adherence, adverse events (AE), serious adverse events (SAE), withdrawals due to AEs, and withdrawals or exclusions after entry. Trials were separated into five comparison groups: 5-ASA versus placebo, 5-ASA versus SASP, once-daily dosing versus conventional dosing, 5-ASA (balsalazide, Pentasa, and olsalazine) versus comparator 5-ASA formulation (Asacol and Salofalk), and 5-ASA dose-ranging. We calculated the risk ratio (RR) and 95% confidence interval (CI) for each outcome. We analyzed data on an intention-to-treat basis, and used GRADE to assess the overall certainty of the evidence.
MAIN RESULTS: The search identified 44 studies (9967 participants). Most studies were at low risk of bias. Ten studies were at high risk of bias. Seven of these studies were single-blind and three were open-label. 5-ASA is more effective than placebo for maintenance of clinical or endoscopic remission. About 37% (335/907) of 5-ASA participants relapsed at six to 12 months compared to 55% (355/648) of placebo participants (RR 0.68, 95% CI 0.61 to 0.76; 8 studies, 1555 participants; high-certainty evidence). Adherence to study medication was not reported for this comparison. SAEs were reported in 1% (6/550) of participants in the 5-ASA group compared to 2% (5/276) of participants in the placebo group at six to 12 months (RR 0.60, 95% CI 0.19 to 1.84; 3 studies, 826 participants; low-certainty evidence). There is probably little or no difference in AEs at six to 12 months' follow-up (RR 0.93, 95% CI 0.73 to 1.18; 5 studies, 1132 participants; moderate-certainty evidence). SASP is more effective than 5-ASA for maintenance of remission. About 48% (416/871) of 5-ASA participants relapsed at six to 18 months compared to 43% (336/784) of SASP participants (RR 1.14, 95% CI 1.03 to 1.27; 12 studies, 1655 participants; high-certainty evidence). Adherence to study medication and SAEs were not reported for this comparison. There is probably little or no difference in AEs at six to 12 months' follow-up (RR 1.07, 95% CI 0.82 to 1.40; 7 studies, 1138 participants; moderate-certainty evidence). There is little or no difference in clinical or endoscopic remission rates between once-daily and conventionally dosed 5-ASA. About 37% (717/1939) of once-daily participants relapsed over 12 months compared to 39% (770/1971) of conventional-dosing participants (RR 0.94, 95% CI 0.88 to 1.01; 10 studies, 3910 participants; high-certainty evidence). There is probably little or no difference in medication adherence rates. About 10% (106/1152) of participants in the once-daily group failed to adhere to their medication regimen compared to 8% (84/1154) of participants in the conventional-dosing group (RR 1.18, 95% CI 0.72 to 1.93; 9 studies, 2306 participants; moderate-certainty evidence). About 3% (41/1587) of participants in the once-daily group experienced a SAE compared to 2% (35/1609) of participants in the conventional-dose group at six to 12 months (RR 1.20, 95% CI 0.77 to 1.87; moderate-certainty evidence). There is little or no difference in the incidence of AEs at six to 13 months' follow-up (RR 0.98, 95% CI 0.92 to 1.04; 8 studies, 3497 participants; high-certainty evidence). There may be little or no difference in the efficacy of different 5-ASA formulations. About 44% (158/358) of participants in the 5-ASA group relapsed at six to 18 months compared to 41% (142/349) of participants in the 5-ASA comparator group (RR 1.08, 95% CI 0.91 to 1.28; 6 studies, 707 participants; low-certainty evidence).
AUTHORS' CONCLUSIONS: There is high-certainty evidence that 5-ASA is superior to placebo for maintenance therapy in UC. There is high-certainty evidence that 5-ASA is inferior compared to SASP. There is probably little or no difference between 5-ASA and placebo, and 5-ASA and SASP in commonly reported AEs such as flatulence, abdominal pain, nausea, diarrhea, headache, and dyspepsia. Oral 5-ASA administered once daily has a similar benefit and harm profile as conventional dosing for maintenance of remission in quiescent UC.
BACKGROUND AND AIMS: Advances in drug development for ulcerative colitis (UC) have been paralleled by innovations in trial design. Development of a core outcome set (COS) to standardize outcome definitions and reporting in clinical trials is desirable. We aim to systematically review the efficacy and safety outcomes reported in UC placebo-controlled RCTs.
METHODS: We searched MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Library from inception through March 1, 2017 for placebo-controlled RCTs in adult patients with UC treated with aminosalicylates, immunosuppressants, corticosteroids, biologics, and oral small molecules. Efficacy and safety outcomes, definitions, and measurement tools were extracted and stratified by decade of publication.
RESULTS: Eighty-three RCTs (68 induction, 15 maintenance) were included, enrolling 17,737 patients. Clinical or composite-clinical efficacy outcomes were reported in all trials; the Ulcerative Colitis Disease Activity Index (UCDAI) and the Mayo Clinic Score (MCS) were commonly used tools for assessing clinical response/remission. Remarkably, substantial variability in the definition of clinical or composite-clinical endpoints was observed with over 50 definitions of response or remission utilized. Endoscopic, histologic, and fecal/serum biomarker outcomes were reported in 83.1% (69/83), 24.1% (20/83), and 24.1% (20/83) of RCTs, respectively. A greater proportion of trials published after 2007 reported objective outcomes (96.5% endoscopic, 26.3% histologic, and 36.8% biomarker outcomes), but no standardized definitions of histologic or biomarker endpoints exists. Patient-reported efficacy and quality of life outcomes were described in 25 RCTs (30.1%) and safety outcomes were reported in 77 RCTs (92.8%).
CONCLUSIONS: Despite recent advances in clinical trials methodology, important heterogeneity in reporting and variability in endpoint definitions still remains. A need exists to develop and validate a COS for UC clinical trials.
ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: Reducción al mínimo de las respuestas al placebo en ensayos controlados aleatorios [ECA] es esencial para la evaluación eficiente de las nuevas intervenciones. tasas de placebo han sido altas en los ensayos clínicos de colitis ulcerosa [CU], y los factores que influyen en esto son poco conocidos. Cuantificamos respuesta al placebo y las tasas de remisión en la CU ECA e identificar los factores de diseño que influyen en ellos.
MÉTODOS: MEDLINE, EMBASE y la Biblioteca Cochrane desde el inicio hasta abril de 2014 para los ensayos controlados con placebo en pacientes adultos con CU de un agente biológico, corticosteroides, inmunosupresores, o aminosalicylate. Los datos fueron extraídos de forma independiente por partida doble. La calidad se evaluó utilizando el riesgo de Cochrane herramienta de sesgo.
RESULTADOS: En total, se identificaron 51 ensayos [48 y 10 de inducción fases de mantenimiento]. respuesta al placebo y las tasas de remisión se agruparon de acuerdo con los modelos de efectos aleatorios, y los modelos de efectos mixtos meta-regresión se utilizaron para evaluar los efectos de las características a nivel de estudio de estas tasas. Las estimaciones agrupadas de las tasas de remisión y respuesta al placebo en los ensayos de inducción fueron del 10% (95% intervalo de confianza [IC] del 7-13%) y el 33% [IC 95% 29-37%], respectivamente. valores correspondientes para ensayos de mantenimiento fueron del 19% [IC 95% 11-30%] y 22% [IC 95% 17-28%]. Los ensayos reclutaron pacientes con enfermedad más activa confirmada por endoscopia [endoscopia subpuntuación ≥ 2] se asociaron con tasas más bajas de placebo. Por el contrario, las tasas de placebo aumentaron con el aumento de la duración del ensayo y el número de visitas de estudio.
Conclusiones: La evaluación objetiva de una mayor actividad de la enfermedad al ingreso al ensayo por tasas de placebo endoscopia baja, mientras que el aumento de la duración del ensayo y más interacciones con los proveedores de salud aumentaron las tasas de placebo. Estos resultados tienen implicaciones importantes para el diseño y realización de ensayos clínicos.
Los corticosteroides orales son el principal tratamiento para la inducción de la remisión de la colitis ulcerosa en pacientes con insuficiencia o intolerancia a la terapia con aminosalicilato, pero el perfil de tolerabilidad deficiente de estos fármacos limita su utilidad. Los corticosteroides selectivos para la segunda generación pueden ofrecer una alternativa segura a los agentes sistémicos. OBJETIVO: Revisar la eficacia y seguridad de los corticosteroides orales sistémicos y de segunda generación para la inducción de la remisión en la colitis ulcerosa. MÉTODOS: En la base de datos de PubMed se realizaron ensayos aleatorios, controlados y en abierto de corticosteroides administrados por vía oral, publicados entre enero de 1950 y septiembre de 2015. Se identificaron ensayos adicionales a partir de la revisión de listas de citas. Se excluyeron ensayos que compararon corticosteroides orales con agentes no orales o en combinación con agentes distintos de los aminosalicilatos. RESULTADOS: De los 240 estudios identificados, 21 fueron elegibles para su inclusión. Pocos ensayos compararon directamente los corticosteroides orales sistémicos y de segunda generación (n = 4). Algunos corticosteroides de segunda generación tuvieron una eficacia dudosa frente a placebo o mesalazina (mesalamina), pero el dipropionato de beclometasona y la budesonida MMX demostraron un beneficio comparativo. Sólo dipropionato de beclometasona fue similar a los corticosteroides convencionales para la inducción de la remisión y otros criterios clínicos. Los ensayos comparativos directos de budesonida MMX no estuvieron disponibles. Los corticosteroides de segunda generación tuvieron un perfil de seguridad globalmente favorable, con efectos adversos mínimos sobre los parámetros cardiovasculares y metabólicos y una baja incidencia de eventos adversos. CONCLUSIÓN: El dipropionato de beclometasona y la budesonida MMX proporcionan una mayor inducción de la remisión en la colitis ulcerosa que el placebo o la mesalazina, pero se necesitan ensayos adicionales de comparador activo para establecer firmemente el perfil de eficacia frente a los corticosteroides sistémicos. Los corticosteroides de segunda generación tienen un perfil de seguridad y tolerabilidad más favorable que los corticosteroides sistémicos.
Esta revisión tuvo como objetivo recopilar todos los datos disponibles publicados sobre las tasas de colectomía después del tratamiento usando infliximab o ciclosporina en pacientes con colitis ulcerosa adultos y para analizar las tasas de colectomía, el momento de la colectomía y la mortalidad postcolectomy para cada tratamiento. Revisión sistemática de la literatura a partir de 1990 las tasas de colectomía de informes en pacientes con colitis ulcerosa tratados con infliximab o ciclosporina, con exclusión de los artículos en los pacientes pediátricos, pacientes con colitis indeterminada o cirugía de la enfermedad y de los intestinos de Crohn no relacionados con la colitis ulcerosa. Nosotros presentamos las tasas de colectomía de medias ponderadas y las tasas de mortalidad. de regresión de Cox se utilizó para calcular el tiempo hasta la colectomía ajustar la gravedad de la colitis, la edad y sexo del paciente. Se tabularon 78 estudios que informan sobre las tasas de mortalidad postcolectomy ciclosporina y / o tasas de infliximab y la colectomía o. No todos los estudios informaron los datos de una manera estandarizada. Infliximab tuvo una tasa de colectomía significativamente más baja que la ciclosporina a los 36 meses en el análisis de todos los estudios, los estudios que comparen directamente infliximab y ciclosporina y los estudios que utilizan los pacientes con colitis severa, pero no a los 3, 12 o 24 meses. La gravedad y la edad fueron los indicadores clave de la probabilidad de sufrir una colectomía después del tratamiento. las tasas de mortalidad Postcolectomy eran de menos de 1,5% para ambos fármacos. Esta revisión indica que las tasas de colectomía a largo plazo después de infliximab son significativamente más baja que la ciclosporina en el largo plazo, y que la mortalidad postcolectomy siguiente infliximab y ciclosporina es muy baja. Sin embargo, muchos elementos clave de datos que faltaban de artículos de investigación, lo que reduce nuestra capacidad para establecer con más confianza el impacto real de estos dos fármacos en las tasas de colectomía y las tasas de mortalidad postcolectomy.
Background: Over the last decade, biologics have gained an important place for the treatment of moderate to severe inflammatory bowel disease (IBD), and many randomized control trials have evaluated their efficacy. Aim: The goal of this review is to analyze the results of these trials and to highlight the evidence and indications emerging from these studies for their implementation in the management of IBD patients. Methods: A PubMed search was realized to screen high-quality clinical trials studying biologic agents currently available in clinics for the treatment of IBD. Words used were: “infliximab,” “adalimumab,” “certolizumab,” “golimumab,” “natalizumab,” “vedolizumab,” “ustekinumab,” “azathioprine,” “methotrexate,” “Crohn's disease,” and “ulcerative colitis.” Results: In Crohn's disease, studies supporting induction and maintenance therapies were documented for infliximab, adalimumab, certolizumab, natalizumab, vedolizumab, and ustekinumab. Infliximab, adalimumab, and certolizumab have evidences for fistulizing Crohn's disease and only infliximab and adalimumab have evidences for mucosal healing. In ulcerative colitis, studies supporting induction, maintenance, and mucosal healing were found with infliximab, adalimumab, golimumab, and vedolizumab. Only infliximab was associated with evidences for combination therapy with thiopurine and acute severe colitis in ulcerative colitis. Conclusion: Management with biologics in IBD patients is well validated by high-quality clinical trials.
El infliximab ha demostrado su eficacia en la colitis ulcerosa moderada a severa. La colitis ulcerosa activa Trial (ACT) -1 y 2 han demostrado los efectos beneficiosos de infliximab en la tasa de colectomía a corto plazo. Sin embargo, los datos de la evaluación de este resultado más de un año sigue siendo escasa. Para proporcionar evidencia sobre el impacto potencial de infliximab en la tasa de colectomía a largo plazo en pacientes con colitis ulcerosa, los datos fue revisado a partir de estudios aleatorizados y controlados, estudios de centros de referencia y estudios basados en la población, en poblaciones adultas y pediátricas. En la era pre-biológico, 9-33%, 50% y 29% de los pacientes adultos con colitis ulcerosa se sometieron a una colectomía en los ensayos clínicos, estudios de centros de referencia y las cohortes de población, respectivamente. En la población pediátrica, 9-61% y 20.08% fueron sometidos a colectomía en los centros de referencia y las cohortes de población, respectivamente. Entre el 10 y el 36% de los pacientes adultos tratados con infliximab para la colitis ulcerosa se sometió a una colectomía en los ensayos clínicos, estudios de centros de referencia y las cohortes de base poblacional. En la población pediátrica tratados con infliximab, los datos a largo plazo es deficiente, con tasas de colectomía entre 16 y 28%. Ya sea infliximab resulta ser un modificador de la enfermedad en la colitis ulcerosa en el largo plazo queda por esclarecer y requerirá más estudios prospectivos a largo plazo.
OBJETIVOS: Hay cierta polémica sobre la eficacia de los análogos de tiopurina (azatioprina (AZA) y 6-mercaptopurina (6-MP)), metotrexato (MTX) y ciclosporina para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Llevamos a cabo una revisión sistemática actualizada para aclarar la eficacia de la terapia inmunosupresora para inducir la remisión y prevenir la recaída en colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC). Sólo ensayos clínicos randomizados (ECR) de grupos paralelos se consideraron elegibles. Fueron incluídos estudios de pacientes adultos con EII recibiendo tratamiento inmunosupresor, en comparación con placebo, durante al menos 14 días y hasta 17 semanas para la enfermedad activa, o con al menos 6 meses en remisión. Dos revisores independientes evaluaron la elegibilidad y extrajeron los datos. El outcome primario fue la remisión o la recaída, usando el análisis según intención de tratar. Los datos se resumieron calculando riesgo relativo (RR) y se agruparon usando el modelo de efectos aleatorios. RESULTADOS: Los datos sobre MTX y ciclosporina en la EII se limitaron, aunque hubo algunos datos que apoyen el uso de MTX por vía intramuscular en el CD, pero no de la UC. Se encontraron cinco ensayos de AZA/6-MP en 380 pacientes con EC activa y no hubo ningún efecto significativo de la terapia de inducción de la remisión (RR = 0,87, IC del 95% intervalo de confianza (IC) = 0.71 hasta 1.06). Para la EC en remisión dos ensayos, que incluyeron a 198 pacientes, no encontraron beneficio significativo del tratamiento activo para prevenir la recaída en comparación con placebo (RR = 0,64, IC 95% = 0.34 a 1.23). Sin embargo, tres ensayos adicionales sobre retiro de Azatioprina en 163 pacientes, indicaron que el continuar el medicamento evitó la recaída (RR = 0,39, IC 95% = 0,21 a 0.74). Dos estudios de Azatrioprina en 130 pacientes con CU activa, mostraron una tendencia para el beneficio de la terapia, que no fue estadísticamente significativa (RR = 0,85, IC 95% = 0,71 a 1,01). Para CU en remisión, tres ensayos, que incluían a 127 pacientes, mostraron un beneficio estadísticamente significativo de Azatioprina para prevención de la recaída (RR = 0,60, IC 95% = 0,37 hasta 0,95). CONCLUSIONES: La mayoría de pruebas se refieren a AZA/6-MP donde no hay beneficio estadísticamente significativo en inducir la remisión en la EC y la CU activa. Análogos de tiopurina pueden prevenir la reincidencia en reposo CU y EC. Sin embargo, hay una escasez de datos sobre la terapia inmunosupresora en la EII y se necesita más investigación.
