The primary objective of this study is to evaluate the efficacy and safety of ustekinumab (CNTO 1275) in the treatment of patients with moderate to severe plaque psoriasis.
ANTECEDENTES: El ustekinumab, un anticuerpo monoclonal humano contra las interleucinas 12 y 23, ha mostrado potencial terapéutico para la psoriasis. Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis y evaluado dosificación intensificación en respondedores parciales.
MÉTODOS: En este estudio multicéntrico, fase III, doble ciego, controlado con placebo, 1.230 pacientes con moderada a severa psoriasis (definida por un área de la psoriasis y el índice de gravedad [PASI] puntuación> o = 12, y al menos 10% área de participación total de la superficie corporal) fueron asignados al azar para recibir ustekinumab 45 mg (n = 409) o 90 mg (n = 411) en las semanas 0 y 4, luego cada 12 semanas o placebo (n = 410). Respondedores parciales (es decir, los pacientes lograr> o = 50% pero <75% de mejora desde el inicio en el PASI) fueron re-aleatorizados en la semana 28 para continuar la dosificación cada 12 semanas o escalar a la dosificación cada 8 semanas. Ambos aleatorizaciones se realizaron con un método de minimización a través de una respuesta de voz interactiva centralizada. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que alcanzaron una mejora de al menos el 75% en el PASI (PASI 75) en la semana 12. Los análisis fueron por intención de tratar. Este estudio se ha registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT00307437.
RESULTADOS: Todos los pacientes asignados al azar se incluyeron en el análisis de eficacia. 273 (66,7%) pacientes que recibieron ustekinumab 45 mg, 311 (75,7%) que recibieron ustekinumab 90 mg, y 15 (3,7%) que recibieron placebo alcanzaron la variable principal (diferencia en la tasa de respuesta del 63,1%; IC del 95%: 58,2 a 68,0, p < 0,0001 para el grupo de 45 mg vs placebo y 72,0%, 67,5 a 76,5, p <0,0001 para el grupo de 90 mg vs placebo). Más respondedores parciales en la semana 28 que recibieron ustekinumab 90 mg cada 8 semanas alcanzados PASI 75 en la semana 52 que lo hicieron los que siguió recibiendo la misma dosis cada 12 semanas (22 [68,8%] frente a 11 [33,3%]; diferencia en la tasa de respuesta 35.4%, IC 95% 12,7-58,1, p = 0,004). No hubo tal respuesta a cambios en la dosificación de intensidad en respondedores parciales tratados con ustekinumab 45 mg. Durante la fase controlado con placebo, 217 (53,1%) pacientes en el grupo de 45 mg, 197 (47,9%) en el grupo de 90 mg, y 204 (49,8%) en el grupo placebo experimentaron eventos adversos; los eventos adversos graves se observaron en ocho (2,0%) pacientes en el grupo de 45 mg, cinco (1,2%) en el grupo de 90 mg, y ocho (2,0%) en el grupo placebo.
INTERPRETACIÓN: Aunque el tratamiento con ustekinumab cada 12 semanas es eficaz para la mayoría de los pacientes con moderada a severa psoriasis, la intensificación de la dosis a una vez cada 8 semanas con ustekinumab 90 mg podrían ser necesarias para obtener una respuesta completa en pacientes que sólo responde en parte a la régimen inicial.
ANTECEDENTES: Las interleucinas 12 y 23 tienen un papel importante en la fisiopatología de la psoriasis. Se evaluó ustekinumab, un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra estas citoquinas, para el tratamiento de la psoriasis.
MÉTODOS: En esta fase III, doble ciego, estudio, paralelo, controlado con placebo, 766 pacientes con moderada a severa psoriasis fueron asignados al azar para recibir ustekinumab 45 mg (n = 255) o 90 mg (n = 256) en las semanas 0 y 4, y después cada 12 semanas; o placebo (n = 255) en las semanas 0 y 4, con la posterior cruce de ustekinumab en la semana 12. Los pacientes que fueron asignados al azar inicialmente para recibir ustekinumab en la semana 0, que logra la respuesta a largo plazo (mejora al menos el 75% en el área de la psoriasis y el índice de gravedad [PASI 75] en las semanas 28 y 40) fueron re-aleatorizados en la semana del 40 al ustekinumab mantenimiento o la retirada del tratamiento hasta la pérdida de respuesta. Ambos aleatorizaciones se realizaron con un método de minimización a través de un sistema de respuesta interactiva de voz centralizado. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que alcanzaron PASI 75 en la semana 12. Los análisis fueron por intención de tratar. Este estudio se ha registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT00267969.
RESULTADOS: Todos los pacientes asignados al azar se incluyeron en el análisis de eficacia. 171 (67,1%) pacientes que recibieron ustekinumab 45 mg, 170 (66,4%) que recibieron ustekinumab 90 mg y ocho (3,1%) que recibieron placebo logrado PASI 75 en la semana 12 (diferencia en la tasa de respuesta frente a placebo 63,9%; IC del 95%: 57.8- 70,1, p <0,0001 para 45 mg y 63,3%, 57,1 a 69,4, p <0,0001 para 90 mg). En la semana 40, la respuesta a largo plazo había sido alcanzado por 150 pacientes en el grupo de 45 mg y 172 pacientes en el grupo de 90 mg. De estos, 162 pacientes fueron asignados aleatoriamente a ustekinumab mantenimiento y 160 a la retirada. Respuesta PASI 75 se mantiene mejor a por lo menos 1 año en los que recibieron ustekinumab mantenimiento que en los retirado de tratamiento en la semana 40 (p <0.0001 por la prueba de log-rank). Durante la fase controlada con placebo, los eventos adversos ocurrieron en 278 (54,5%) de los 510 pacientes que recibieron ustekinumab y 123 (48,2%) de los 255 que recibieron placebo. Los acontecimientos adversos graves se produjeron en seis (1.2%) de 510 pacientes que recibieron ustekinumab y en dos (0,8%) de 255 que recibieron placebo en esta fase. El patrón de acontecimientos adversos fue mucho los mismos en el cruce placebo y aleatorizados fases de abstinencia como lo fue en la fase controlada con placebo.
Interpretación: ustekinumab parece ser eficaz para el tratamiento de la psoriasis moderada a severa; la dosificación cada 12 semanas mantiene eficacia durante al menos un año en la mayoría de los pacientes.
ANTECEDENTES: Ansiedad, depresión, alteración de la calidad y la relacionada con la salud de vida (CVRS) son comunes en los pacientes con psoriasis.
OBJETIVO: Se pretende analizar el efecto de ustekinumab en estas condiciones en los pacientes con psoriasis moderada a severa.
MÉTODOS: Los pacientes con psoriasis moderada a grave (n = 1.230) fueron aleatorizados 1: 1: 1 para recibir 45 mg de ustekinumab, 90 mg de ustekinumab, o placebo. El Hospital Anxiety and Depression Scale se utilizó para medir la ansiedad y la depresión, y el Índice de Calidad de Vida en Dermatología para medir la CVRS.
RESULTADOS: Al inicio del estudio, el 40,3% y el 26,7% de los pacientes informaron de síntomas de ansiedad y depresión, respectivamente, y el 54,6% reportado puntajes Dermatología Índice de Calidad de Vida de más de 10, lo que indica un alto impacto de la enfermedad en la CVRS. Mayores mejoras en la semana 12 en media Hospital Anxiety and Depression Scale-Ansiedad (13,9%), el Hospital Anxiety and Depression Scale-depresión (29,3%), y el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (76,2%) las puntuaciones fueron reportados en los grupos ustekinumab en comparación con placebo ( P <0,001 cada uno).
Limitaciones: Los resultados de estas medidas se presentan sólo a través de las 24 semanas.
CONCLUSIÓN: Los pacientes que recibieron ustekinumab reportaron mejoras significativas en los síntomas de la ansiedad, la depresión y la CVRS.
OBJECTIVES: Ustekinumab(UST) has been shown to improve psoriasis(PsO) and health-related quality of life (HRQoL) in patients(pts) with moderate-to-severe PsO∗. This analysis examines the effects of UST on overall skin response and the impact on HRQoL in a subset of PsO pts with psoriatic arthritis(PsA). METHODS: In PHOENIX 1 and 2, pts with moderate-to-severe PsO(n = 1996) were randomized to UST45mg or 90 mg at wks 0, 4, and q12 wk thereafter, or placebo(PBO) at wks 0 and 4 with crossover to UST at wk12. PsA was identified in pts by medical history. PsO severity was assessed using the Psoriasis Area and Severity Index(PASI) and HRQoL with the Dermatology Life Quality Index (DLQI). RESULTS: At baseline, 563(28.2%) pts had PsA. The mean PASI was 20.7(SD = 8.4) and mean DLQI was 12.6(SD = 7.2) indicating significant poor HRQoL. At wk12, UST-treated pts had a significantly greater percent improvement in mean PASI score than PBO-treated pts(45 mg: 73.7%, 90 mg: 75.3%, PBO: 2.4%; p < 0.001). A significantly greater portion of UST-treated pts achieved PASI75 compared to PBO-treated pts(45 mg: 63.0%, 90 mg: 61.5%, PBO: 3.6%; p < 0.001). UST-treated pts had a significantly greater decrease (improvement) in DLQI score at wk12 than PBO-treated pts(45 mg: -9.2 [SD = 7.1], 90 mg: -9.7[SD = 6.6], PBO: -0.01[SD = 5.0]; p < 0.001). At wk12, 70.2% in the UST 45 mg group and 75.0% in the UST 90 mg group respectively, experienced ≥ 5 point improvement in DLQI compared to 15.6 % for the PBO group (p < 0.001). UST-treated pts (50.0% and 57.1% in the 45 mg and 90 mg groups, respectively) had a DLQI score of 0 or 1, indicating no impact of the disease or treatment on HRQoL compared with 1.0% of PBO-treated pts (p < 0.001). CONCLUSIONS: UST improved overall skin response and HRQoL in a subset of moderate-to-severe PsO pts with PsA.
OBJECTIVE: To assess the effect of ustekinumab on productivity and work limitations among 1230 psoriasis patients treated with ustekinumab 45 mg or 90 mg or placebo during the Phase III PHOENIX 2 trial.
METHODS: The self-administered Work Limitations Questionnaire (WLQ) was used to determine the on-the-job limitations at baseline and weeks 12 and 24. Productivity was assessed using a Visual Analog Scale (VAS), and the number of work days missed due to psoriasis was recorded.
RESULTS: At baseline, work limitations and productivity were similar across treatment groups. At week 12, improvement in productivity VAS scores was significantly (p < 0.001) higher in the 45 mg (72.6%) and 90 mg (71.4%) ustekinumab groups versus placebo (no change), and the proportion of patients who missed work days was significantly lower (2.0% for each ustekinumab group vs 8.3% for placebo; p < 0.001). Mean improvements from baseline to week 12 were greater with ustekinumab than with placebo for WLQ domains, including time management (6.6/9.1 vs -0.7), mental-interpersonal (7.8/7.5 vs -1.1), and output demands (6.8/7.0 vs -1.1) (p < 0.001 for ustekinumab 45 mg/90 mg vs placebo). Improvements were maintained through week 24.
CONCLUSIONS: Ustekinumab 45 mg or 90 mg significantly increased productivity, reduced work days missed, and improved work limitations compared with placebo in patients with moderate-to-severe psoriasis.
ANTECEDENTES: los objetivos de ustekinumab interleuquina (IL) -12 y la IL-23 en el tratamiento de la psoriasis moderada a severa.
OBJETIVO: Se pretende evaluar el impacto de ustekinumab en infecciones y neoplasias, tanto los riesgos teóricos de bloqueo de la IL-12 e IL-23 en pacientes expuestos hasta 3 años.
MÉTODOS: Las tasas de infecciones y tumores malignos fueron evaluados en los datos de seguridad acumulativas de 3117 pacientes tratados con ustekinumab en 4 estudios.
RESULTADOS: (132.2) grupos de 90 mg Durante los períodos controlados con placebo, las tasas de infecciones generales por cada 100 pacientes-año fueron similares entre el placebo (121,0), ustekinumab 45 mg (145,7), y con ustekinumab, con intervalos de confianza superpuestos, y se mantuvo estable a lo largo de 3 años en grupos ustekinumab. Las tasas de infecciones graves durante los períodos controlados con placebo fueron similares entre el placebo (1.70) y 90 mg (1,97) grupos, sin embargo, menor en el grupo 45-mg (0,49). Tasas se mantuvieron estables (90 mg) o disminución (45 mg) con el tiempo, y fueron comparables con los de la población de Estados Unidos psoriasis basado en una base de datos de atención médica administrada. Las tasas de tumores malignos en los períodos controlados con placebo fueron comparables entre los grupos (placebo: 1,70; 45 mg: 0,99; 90 mg: 0,98) y se mantuvo estable en el tiempo en grupos ustekinumab. Las tasas de enfermedades malignas, excluyendo el cáncer de piel no melanoma, fueron comparables con las tasas esperadas en la población general de Estados Unidos en base a la Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales de base de datos.
LIMITACIONES: períodos controlados no se extienden más allá de 12 a 20 semanas. Sólo 1.247 pacientes fueron tratados durante al menos 2 años, hasta la fecha. poblaciones de base de datos de comparación no pueden representar plenamente la población del ensayo clínico.
CONCLUSIONES: El perfil de seguridad de ustekinumab emergentes sigue siendo favorable y no sugiere un aumento de las tasas de infección o tumor maligno a través de 3 años.
BACKGROUND: Ustekinumab targets interleukin (IL)-12 and IL-23 in the treatment of moderate-to-severe psoriasis.
OBJECTIVE: To evaluate overall pooled study data to assess the safety profile of ustekinumab through 3 years of treatment.
METHODS: Cumulative safety data were pooled from studies in 3117 ustekinumab-treated patients.
RESULTS: During the placebo-controlled periods (Phase 2, PHOENIX 1, PHOENIX 2), rates of adverse events (AEs) were comparable among patients treated with placebo (50.4%), with ustekinumab 45 mg (57.6%), or with ustekinumab 90 mg (51.6%); similar findings were observed during the controlled period of the ACCEPT trial (etanercept: 70.0%; ustekinumab 45 mg: 66.0%; and ustekinumab 90 mg: 69.2%). Rates of serious AEs (SAEs) through the controlled periods were low and comparable among all groups (1.2% to 1.9%). Through 3 years, rates of AEs per 100 patient-years of follow-up (/100 patient-yrs) (45 mg: 305.2/100 patient-yrs; 90 mg: 305.9/100 patient-yrs) and SAEs (45 mg: 6.8/100 patient-yrs; 90 mg: 8.2/100 patient-yrs) were comparable between ustekinumab doses. No cases of demyelination or tuberculosis were reported in these trials. No dose response in rates of AEs, overall infections, or SAEs was apparent through 3 years. Rates of AEs, infections, SAEs, and AEs leading to study agent discontinuation remained generally stable or decreased over time.
LIMITATIONS: Controlled periods did not extend beyond 12 to 20 weeks. Only 1247 of the 3117 ustekinumab-treated patients were treated for 2 or more years.
CONCLUSIONS: The safety profile of continued ustekinumab exposure through up to 3 years is favorable and consistent with previous short-term reports.
BACKGROUND: Evaluation of the dosing flexibility and long-term efficacy of biological agents is limited.
OBJECTIVES: To evaluate the long-term efficacy and safety of ustekinumab with and without dosing adjustment in the 5-year PHOENIX 2 study.
METHODS: Patients were randomized to placebo or ustekinumab (45 or 90 mg) at weeks 0, 4, then every 12 weeks; patients receiving placebo crossed-over at week 12. Dosing adjustments were permitted at/beyond week 28 for early adjusters (weeks 28 or 40 per response); late adjusters (during long-term extension per investigator judgement); and nonadjusters (maintained randomized treatment throughout the study). Efficacy and safety were evaluated through weeks 244 and 264, respectively.
RESULTS: In the overall population, 70% (849 of 1212) of ustekinumab-treated patients completed treatment through week 244, with high proportions of patients responding to the 45-mg and 90-mg doses, respectively: 75% improvement in Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75) (76·5% and 78·6%) and PASI 90 (50·0% and 55·5%). Approximately 20% of patients were early adjusters, 30% were late adjusters and 50% were nonadjusters. Approximately half of the late adjusters initiated adjustments after already achieving PASI 75. Improved response was generally observed following dosing adjustments. Through week 264, safety event rates did not increase and event rates were generally comparable between dose groups and between patients with and without dosing adjustment.
CONCLUSIONS: Treatment with ustekinumab for up to 5 years was safe and effective. Improved response was generally demonstrated following dosing adjustments; further investigations are required to quantify actual incremental benefits. The results also suggest that some patients may desire treatment goals beyond PASI 75.
INTRODUCTION: Theoretical risks of biologic agents remain under study.
OBJECTIVE: The aim of this study was to integrate 1-year safety data from 12 ustekinumab registrational trials.
METHODS: Patients had moderate-to-severe plaque psoriasis, active psoriatic arthritis (PsA) (± methotrexate), or moderate-to-severe Crohn's disease (CD; failed/intolerant of immunomodulators/corticosteroids). Psoriatic patients received subcutaneous ustekinumab 45/90 mg or placebo, generally at week 0, week 4, then every 12 weeks thereafter, while those with CD received a single intravenous ustekinumab dose (130 mg or weight range-based dosing of approximately 6 mg/kg) or placebo induction dose at week 0, followed by subcutaneous ustekinumab 90 mg at week 8 and every 8/12 weeks thereafter. The incidence rates of a priori-defined safety events were integrated post hoc (adjusted for duration of follow-up, reported per 100 patient-years [PYs]).
RESULTS: Among 6280 enrolled patients, 5884 ustekinumab-treated patients (psoriasis: 3117; PsA: 1018; CD: 1749) contributed 4521 PYs versus 674 PYs in placebo-treated patients through year 1 (829 PYs and 385 PYs during 8- to 16-week controlled periods). Combined across diseases among ustekinumab- versus placebo-treated patients, respective incidences/100 PYs (95% confidence intervals) of infections were 125.4 (122.2-128.7) versus 129.4 (120.9-138.3) through year 1, and not meaningfully increased in patients who did versus those who did not receive methotrexate (92.5 [84.2-101.5] vs. 115.3 [109.9-121.0]), or significantly increased in patients who did versus those who did not receive corticosteroids (116.3 [107.3-125.9] vs. 107.3 [102.0-112.8]) at baseline. Major adverse cardiovascular events (0.5 [0.3-0.7] vs. 0.3 [0.0-1.1]), malignancies (0.4 [0.2-0.6] vs. 0.2 [0.0-0.8]), and deaths (0.1 [0.0-0.3] vs. 0.0 [0.0-0.4]) were rare across indications.
CONCLUSIONS: Ustekinumab demonstrated a favorable and consistent safety profile across registrational trials in approved indications.
TRIAL REGISTRATIONS: ClinicalTrials.gov identifier: NCT00320216, NCT00267969, NCT00307437, NCT00454584, NCT00267956, NCT01009086, NCT01077362, NCT00265122, NCT00771667, NCT01369329, NCT01369342, and NCT01369355.
