Este estudio evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de 2 dosis de fingolimod por vía oral
(1,25 mg / día y 0,5 mg / día) en comparación con placebo en pacientes con recaídas y remisiones
esclerosis múltiple (EMRR)
ANTECEDENTES: fingolimod oral, un modulador de la esfingosina-1-fosfato-receptor que impide la salida de linfocitos de los ganglios linfáticos, mejoró significativamente las tasas de recaída y puntos finales medidos en la resonancia magnética (MRI), en comparación con placebo o interferón beta intramuscular 1a, en la fase 2 y 3 estudios de la esclerosis múltiple.
MÉTODOS: En nuestro 24 meses, doble ciego, aleatorizado, se incluyeron pacientes que tenían esclerosis múltiple recurrente-remitente, tenían entre 18 y 55 años de edad, tuvo una puntuación de 0 a 5.5 en la Expanded Disability Status Scale (que oscila de 0 a 10, con las puntuaciones más altas indican mayor discapacidad), y que había tenido una o más recaídas en el año anterior o dos o más en los últimos 2 años. Los pacientes recibieron fingolimod oral en una dosis de 0,5 mg o 1,25 mg al día o placebo. Los puntos finales incluyeron la tasa anualizada de recaídas (el punto final primario) y el tiempo hasta la progresión de la discapacidad (un punto final secundario).
RESULTADOS: Un total de 1.033 de los 1.272 pacientes (81,2%) completaron el estudio. La tasa anual de recaídas fue de 0,18 con 0,5 mg de fingolimod, 0,16 con 1,25 mg de fingolimod, y 0,40 con placebo (p <0,001 para cualquiera de las dosis frente a placebo). Fingolimod en dosis de 0,5 mg y 1,25 mg redujo significativamente el riesgo de progresión de la discapacidad en el período de 24 meses (razón de riesgo, 0,70 y 0,68, respectivamente, p = 0,02 frente a placebo, para ambas comparaciones). La probabilidad acumulada de progresión de la discapacidad (confirmado después de 3 meses) fue del 17,7% con 0,5 mg de fingolimod, 16,6% con 1,25 mg de fingolimod, y el 24,1% con placebo. Ambas dosis de fingolimod fueron superiores al placebo en lo que respecta a las medidas relacionadas con la RM (número de lesiones nuevas o ampliadas en T (2) imágenes ponderadas, lesiones realzadas con gadolinio, y la pérdida de cerebros volumen; P <0,001 para todas las comparaciones a los 24 meses ). Las causas de la interrupción del estudio y los eventos adversos relacionados con fingolimod incluyeron bradicardia y bloqueo de la conducción auriculoventricular en el momento de la iniciación fingolimod, edema macular, los niveles de enzimas hepáticas elevadas, y la hipertensión leve.
CONCLUSIONES: En comparación con el placebo, ambas dosis de fingolimod por vía oral mejoró la tasa de recaída, el riesgo de progresión de la discapacidad, y el punto final en la RM. Tendrán que ser sopesados frente a los posibles riesgos a largo plazo de estos beneficios. (Número ClinicalTrials.gov, NCT00289978).
OBJETIVO: Evaluar el impacto de la terapia de fingolimod (FTY720) sobre medidas de resonancia magnética de la actividad inflamatoria y el daño tisular en pacientes que participan en un 2-año,, fase controlada con placebo estudio 3.
DISEÑO: Los pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente activa fueron aleatorizados para recibir fingolimod, 0,5 mg; fingolimod, 1,25 mg; o placebo durante 2 años. Estandarizadas escáneres de imágenes de resonancia magnética se obtuvieron en los meses 0, 6, 12, y 24 y se evalúan de forma centralizada para el número y volumen de T1 realzadas con gadolinio, hiperintensa T2 y lesiones hipointensas en T1 y en el porcentaje de cambio de volumen cerebral. Se compararon los hallazgos en los subgrupos de las características del tratamiento y de línea de base.
ESCENARIO: Worldwide ensayo clínico, multicéntrico.
Pacientes: Los pacientes eran parte del fingolimod FTY720 Investigación Evaluación de Efectos de diario terapia oral en ensayos clínicos Esclerosis Múltiple (LIBERTADES) para la esclerosis múltiple remitente-recurrente (N = 1.272).
Principales medidas de resultado: Se midió el efecto del tratamiento sobre la actividad inflamatoria aguda, la carga de la enfermedad y la pérdida irreversible de volumen cerebral.
RESULTADOS: Tratamiento fingolimod resultaron en reducciones rápidas y sostenidas en la actividad de la lesión inflamatoria según la evaluación de realzadas con gadolinio y nuevas lesiones T2 / recién ampliada después de 6, 12 y 24 meses de tratamiento (P.001, todas las comparaciones frente a placebo). Cambios en hiperintensa T2 y T1 volumen de lesión hipointensa también favorecieron significativamente fingolimod (P.05, todas las comparaciones). Fingolimod, 0,5 mg (dosis licencia), redujo significativamente la pérdida de volumen cerebral durante los meses de 0 a 6, de 0 a 12, 12 a 24, y de 0 a 24 (P.05, todas las comparaciones) vs placebo, y los análisis de subgrupos confirmado estos efectos sobre 2 años, independientemente de la presencia / ausencia de lesiones realzadas con gadolinio, carga T2 lesión, estatus tratamiento previo, o nivel de discapacidad.
CONCLUSIÓN: Estos resultados, junto con las reducciones significativas en las tasas de recaídas y la progresión de la discapacidad se informó anteriormente, apoyar el impacto positivo en la evolución de la enfermedad a largo plazo.
JUICIO DE INSCRIPCIÓN: Identificador clinicaltrials.gov: NCT00289978
ANTECEDENTES: El fingolimod 0 · 5 mg una vez al día está aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). En la fase 3, las libertades de 2 años (FTY720 Investigación Evaluación de Efectos de la terapia diaria oral en la EM) estudio, fingolimod reduce significativamente las tasas de recaída anualizados (, ARRs) y el riesgo de progresión de la discapacidad confirmada en comparación con el placebo. El objetivo fue investigar si el efecto beneficioso del tratamiento reportado para la población en general es consistente en los subgrupos de pacientes con diferentes características basales.
MÉTODOS: Se hizo análisis de subgrupos de, ARRs (resultado primario) y confirmó progresión de la discapacidad (un resultado secundario) de más de 24 meses en el estudio LIBERTADES, un estudio aleatorizado, doble ciego que incluyó a 1.272 pacientes con EM remitente-recurrente que fueron asignados 1: 1: 1 a fingolimod (0 · 5 mg o 1 · 25 mg) o placebo una vez al día durante 24 meses. Subgrupos eran predefinido, predefinido y ligeramente modificados, o se definen post hoc, por factores demográficos (incluyendo sexo y edad), características de la enfermedad (incluyendo las puntuaciones iniciales de discapacidad, las tasas de recaída, y parámetros de la lesión), y la respuesta al tratamiento previo (incluyendo análisis de los pacientes elegibles para el tratamiento con fingolimod según la etiqueta europea). Los datos fueron analizados por intención de tratar. El estudio LIBERTADES se ha registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT00289978.
RESULTADOS: El tratamiento con fingolimod 0 · 5 mg se asoció con, ARRs significativamente más bajos en comparación con el placebo en todos los subgrupos, excepto para los pacientes mayores de 40 años. Relaciones ARR oscilaron entre 0 · 76 (95% IC 0 · 54-1 · 09; p = 0 · 13) en pacientes mayores de 40 años a 0 · 29 (0 · 16-0 · 52; p <0 · 0001) en pacientes que tenían actividad recaída a pesar de recibir interferón beta durante el año antes de la inscripción de estudio. Los cocientes de riesgo para la progresión de la discapacidad confirmada de más de 24 meses con fingolimod 0 · 5 mg versus placebo variaron entre 0 · 85 (95% IC 0 · 53-1 · 36; p = 0 · 50) en pacientes con un volumen de la lesión T2 de 3300 mm (3) o menos a 0 · 32 (0 · 14-0 · 73; p = 0 · 0066) en pacientes con un EDSS más de 3 · 5. En los pacientes que recayeron y tenían actividad de la lesión a pesar del tratamiento con interferón beta en el año anterior, la relación ARR para fingolimod 0 · 5 mg frente a placebo fue 0 · CI 38 (95% 0 · 21-0 · 68, p = 0 · 0011 ), y para los pacientes sin tratamiento previo con la rápida evolución de la enfermedad severa fue 0 · 33 (0 · 18-0 · 62, p = 0 · 0006). Los cocientes de riesgo para la progresión de la discapacidad confirmada de más de 24 meses fueron 0 · 68 (0 · 29-1 · 62; p = 0 · 39) y 0 · 73 (0 · 25-2 · 07; p = 0 · 55), respectivamente, en estos grupos.
INTERPRETACIÓN: Los pacientes con EM remitente-recidivante con un amplio espectro de resonancia magnética clínica y características incluyendo subgrupos especificados por el sello europeo potencialmente pueden beneficiarse del tratamiento con 0 · 5 mg de fingolimod.
FINANCIACIÓN: Novartis.
OBJECTIVE: To assess long-term safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS).
METHODS: Patients completing FTY720 Research Evaluating Effects of Daily Oral Therapy in MS (FREEDOMS) were eligible for this dose-blinded, parallel-group extension study, continuing fingolimod 0.5 mg/day or 1.25 mg/day, or switching from placebo to either dose, randomized 1:1. Efficacy variables included annualized relapse rate (ARR), brain volume loss (BVL), and confirmed disability progression (CDP). Between-group analyses were conducted in the intent-to-treat (ITT) population from FREEDOMS baseline to end of study. Within-group analyses compared years 0-2 (FREEDOMS) and years 2-4 (extension) in the extension ITT population.
RESULTS: Of 1,272 patients (FREEDOMS ITT population), 1,033 were eligible, and 920 enrolled in the extension study (continuous-fingolimod: 0.5 mg [n = 331], 1.25 mg [n = 289]; placebo-fingolimod: 0.5 mg [n = 155], 1.25 mg [n = 145]); 916 formed the extension ITT population (n = 330; n = 287; n = 154; n = 145) and 773 (84%) completed. In the continuous-fingolimod groups, ARR was lower (p < 0.0001), BVL was reduced (p < 0.05), and proportionately more patients were free from 3-month CDP (p < 0.05) than in a group comprising all placebo-fingolimod patients. Within each placebo-fingolimod group, ARR was lower (p < 0.001, both) and BVL was reduced after switching (p < 0.01, placebo-fingolimod 0.5 mg). Rates and types of adverse events were similar across groups; no new safety issues were reported.
CONCLUSION: Efficacy benefits of fingolimod during FREEDOMS were sustained during the extension; ARR and BVL were reduced after switching.
CLASSIFICATION OF EVIDENCE: This study provides Class IV evidence that long-term fingolimod treatment is well-tolerated and reduces relapse rates, disability progression, and MRI effects in patients with RRMS.
Background: ‘No evidence of disease activity’ (NEDA), defined as absence of magnetic resonance imaging activity (T2 and/or gadolinium-enhanced T1 lesions), relapses and disability progression (‘NEDA-3’), is used as a comprehensive measure of treatment response in relapsing multiple sclerosis (RMS), but is weighted towards inflammatory activity. Accelerated brain volume loss (BVL) occurs in RMS and is an objective measure of disease worsening and progression. Objective: To assess the contribution of individual components of NEDA-3 and the impact of adding BVL to NEDA-3 (‘NEDA-4’) Methods: We analysed data pooled from two placebo-controlled phase 3 fingolimod trials in RMS and assessed NEDA-4 using different annual BVL mean rate thresholds (0.2%–1.2%). Results: At 2 years, 31.0% (217/700) of patients receiving fingolimod 0.5 mg achieved NEDA-3 versus 9.9% (71/715) on placebo (odds ratio (OR) 4.07; p < 0.0001). Adding BVL (threshold of 0.4%), the respective proportions of patients achieving NEDA-4 were 19.7% (139/706) and 5.3% (38/721; OR 4.41; p < 0.0001). NEDA-4 status favoured fingolimod across all BVL thresholds tested (OR 4.01–4.41; p < 0.0001). Conclusion: NEDA-4 has the potential to capture the impact of therapies on both inflammation and neurodegeneration, and deserves further evaluation across different compounds and in long-term studies.
Este estudio evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de 2 dosis de fingolimod por vía oral (1,25 mg / día y 0,5 mg / día) en comparación con placebo en pacientes con recaídas y remisiones esclerosis múltiple (EMRR)
