ANTECEDENTES: Para los adultos con asma que no se controla bien con corticosteroides inhalados (ICS), las directrices sugieren que la adición de un agonista beta2 de acción prolongada (LABA). El LABA puede tomarse junto con ICS en una sola (combinación) inhalador. Un mejor control de los síntomas puede ser evaluado en el individuo; sin embargo, el riesgo a largo plazo de ingreso en el hospital o la muerte requiere pruebas de ensayos controlados aleatorios. Los ensayos clínicos registran estos resultados de seguridad como eventos adversos graves no fatales y fatales (AAG), respectivamente.
Evaluar el riesgo de eventos adversos graves en los adultos con asma tratados con formoterol mantenimiento regular o salmeterol en comparación con el placebo, o cuando aleatoriamente asignados en combinación con ICS regulares, en comparación con la misma dosis de ICS.
MÉTODOS: Se incluyeron revisiones Cochrane sobre la seguridad de formoterol regular y salmeterol de un 06 2013 busca de la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas. Se realizó una búsqueda de ensayos adicionales en septiembre de 2013 y incorporamos los nuevos datos. Todos los comentarios fueron evaluados de forma independiente para la inclusión y la calidad (con la función AMSTAR). Se extrajeron los datos de cada revisión de ensayos que reclutaron adultos (los participantes mayores de 12 o 18 años de edad).
Se combinaron los resultados de las revisiones de formoterol y salmeterol para evaluar la seguridad de los LABA ordinario dos veces al día como un efecto de clase, tanto en monoterapia frente a placebo y como terapia de combinación frente a la misma dosis de ICS.
No se combinaron los resultados de las comparaciones directas e indirectas de formoterol y salmeterol, o llevar a cabo un meta-análisis de la red, debido a la preocupación por los supuestos transitividad que representaban una amenaza para la validez de las comparaciones indirectas.
Resultados principales: Se identificaron seis de alta calidad, hasta a la fecha de las revisiones Cochrane. De ellos, cuatro exámenes (89 ensayos con 61 366 adultos) relacionadas con la seguridad de formoterol regular o salmeterol como monoterapia o terapia combinada. Dos revisiones evaluaron la seguridad de los ensayos en los que los adultos fueron asignados aleatoriamente al formoterol frente a salmeterol. Estos incluyeron tres ensayos con 1116 participantes que recibieron monoterapia (todo ICS fondo prescrito) y 10 ensayos con 8498 adultos que reciben terapia de combinación. Una búsqueda adicional para ensayos en septiembre 2013 identificó cinco nuevos estudios incluidos aportando datos de 693 adultos con asma tratados con la combinación de formoterol / fluticasona en comparación con la misma dosis de fluticasona inhalado, así como de 447 adultos para quienes la monoterapia con formoterol se comparó con placebo .
Ningún ensayo informó resultados separados en adolescentes. En general, el riesgo de sesgo para los resultados primarios se evaluaron un precio tan bajo.
Ninguna de las revisiones se encontró un aumento significativo en la muerte de cualquier causa de las comparaciones directas; Sin embargo, ninguna de las revisiones podría excluir la posibilidad de un aumento de dos veces en la mortalidad en formoterol regular o salmeterol (como monoterapia vs placebo o como terapia de combinación frente a ICS) en adultos con asma. Agrupados resultados de mortalidad de las comparaciones directas fueron las siguientes: la monoterapia con formoterol (odds ratio (OR) 4,49; intervalo de confianza del 95% (IC) 0,24 a 84,80, 13 ensayos, N = 4824), la monoterapia con salmeterol (OR 1.33, IC 95%: 0,85 a 2.08, 10 ensayos, n = 29.128), la combinación de formoterol (OR 3.56, IC 95%: 0,79 a 16,03, 25 ensayos, N = 11.271) y la combinación de salmeterol (OR 0,90; IC del 95%: 0,31 a 2,6, 35 ensayos, N = 13447 ). En cada caso, que no detectó heterogeneidad, y la calidad de las pruebas fue moderada. Diferencias absolutas en la mortalidad eran muy pequeñas, que se traduce en un aumento del 7 por 10.000 más de 26 semanas en cualquier monoterapia (IC del 95%: 2 menos a 23 más) y 3 por 10.000 más de 32 semanas en cualquier terapia de combinación (IC del 95%: 3 a menos 17 más).
Muy pocos se informaron muertes en los ensayos de terapia de combinación, y los diseños de ensayos terapia combinada eran diferentes de las de los ensayos en monoterapia. Por lo tanto no podíamos usar evidencia indirecta de evaluar si la terapia de combinación regular era más seguro que la monoterapia regular.
Sólo una muerte se produjo en los estudios de monoterapia comparan formoterol frente a salmeterol, por lo que la evidencia era insuficiente para comparar la mortalidad.
La evidencia directa mostró que los eventos adversos graves no mortales se incrementaron en adultos que recibieron monoterapia con salmeterol (OR 1.14, 95%: 1,01 a 1,28; I 2 = 0%, 13 ensayos, N = 30.196), pero no aumentaron significativamente en ninguno de los otros comentarios : formoterol monoterapia (OR 1,26; IC del 95%: 0,78 a 2,04; I 2 = 15%, 17 ensayos, N = 5758), la combinación de formoterol (OR 0,99; IC del 95%: 0,77 a 1,27; I 2 = 0%, 25 ensayos, N = 11271) y la combinación de salmeterol (OR 1.15, IC 95% 0,91 a 1,44; I 2 = 0%, 35 ensayos, N = 13.447). Esto representa un aumento absoluto en cualquier monoterapia de 43 por 10.000 más de 26 semanas (IC del 95%: 6 más para 85 más) y 16 por 10.000 más de 32 semanas (IC del 95% 22 menos a 60 más) en cualquier terapia de combinación.
Las comparaciones directas de formoterol y salmeterol detectaron diferencias significativas entre los riesgos de todos los eventos no fatales en adultos (como monoterapia o como terapia de combinación).
Conclusiones de los revisores: Las pruebas disponibles de las revisiones de los ensayos aleatorios no pueden descartar definitivamente un mayor riesgo de eventos adversos graves fatales cuando se añadió formoterol o salmeterol regular para un corticosteroide inhalado (como fondo o como asignados aleatoriamente tratamiento) en adultos y adolescentes con asma .
Un aumento de los eventos adversos graves no fatales de cualquier causa se encontró con la monoterapia con salmeterol, y el mismo aumento no se puede descartar cuando se utilizó formoterol o salmeterol en combinación con un corticosteroide inhalado, aunque posibles aumentos son pequeños en términos absolutos.
Sin embargo, si se encuentra la adición de formoterol o salmeterol a un corticosteroide inhalado para mejorar el control sintomático, es más seguro para dar formoterol o salmeterol en forma de un inhalador de combinación (como se recomienda por la Food and Drug Administration (FDA)). Esto evita que la sustitución de ABAP para un corticosteroide inhalado si el control de síntomas se mejora en ABAP.
Los resultados de tres grandes ensayos en curso en adultos y adolescentes se esperan; éstas proporcionarán más información sobre la seguridad de la terapia de combinación en condiciones menos controladas y reportarán resultados separados para los adolescentes incluidos.
Síntesis amplia/ Revisión panorámica de revisiones sistemáticas
INTRODUCCIÓN: El asma infantil es la enfermedad pediátrica crónica más común. No hay cura para el asma pero buen tratamiento para paliar los síntomas está disponible. El asma es más común en niños con antecedentes personales o familiares de atopia, aumento de la severidad y frecuencia de los episodios de sibilancias, y la presencia de obstrucción de la vía aérea variable o hiperreactividad bronquial. Los factores precipitantes de los síntomas y episodios agudos incluyen la infección, los ácaros del polvo doméstico, los alergenos de animales de compañía, la exposición al humo de tabaco, y el ejercicio.
MÉTODOS Y RESULTADOS: Se realizó una revisión sistemática y tuvo como objetivo responder a las siguientes preguntas clínicas: ¿Cuáles son los efectos de un solo agente de profilaxis en niños que toman según se necesite beta inhalado (2) agonistas para el asma? ¿Cuáles son los efectos de los tratamientos profilácticos adicionales en el asma infantil inadecuadamente controlados por dosis estándar de corticosteroides inhalados? Se hicieron búsquedas en Medline, Embase, la Biblioteca Cochrane, y otras bases de datos importantes hasta junio de 2010 (comentarios evidencia clínica son actualizados periódicamente, por favor visite nuestro sitio web para la versión más actualizada de esta revisión). Se incluyeron daña alertas de organizaciones pertinentes tales como la Food and Drug Administration (FDA) y el Reino Unido de Medicamentos y la Agencia Reguladora de Productos Sanitarios (MHRA).
Resultados: Se encontraron 48 opiniones, ensayos clínicos o estudios de observación sistemática que cumplieron los criterios de inclusión. Se realizó una evaluación de grado de la calidad de las pruebas para las intervenciones.
CONCLUSIONES: En esta revisión sistemática se presenta información relativa a la efectividad y seguridad de las siguientes intervenciones: beta (2) agonistas (de acción prolongada), corticosteroides (estándar inhalado o dosis más altas), antagonistas de los receptores de leucotrienos (orales), omalizumab, y teofilina (oral).
Síntesis amplia/ Revisión panorámica de revisiones sistemáticas
INTRODUCCIÓN: Dos grandes estudios de vigilancia en adultos con asma han encontrado un mayor riesgo de mortalidad relacionada con el asma en los que utilizaron salmeterol regularmente como monoterapia en comparación con el uso regular de placebo o salbutamol. No hay estudios de vigilancia de tamaño similar que se hayan llevado a cabo en niños con asma, y persiste la incertidumbre acerca de la seguridad comparativa del uso regular de la terapia de combinación ya sea con formoterol o salmeterol, en niños con asma.
OBJETIVOS: Hemos utilizado los resultados de los ensayos pediátricos de las revisiones sistemáticas Cochrane para evaluar la seguridad del uso regular de formoterol o salmeterol, ya sea como monoterapia o como terapia de combinación, en niños con asma. MÉTODOS: Se incluyeron revisiones Cochrane relacionadas con la seguridad del tratamiento regular con formoterol y salmeterol provenientes de una búsqueda en la Base de Datos de Revisiones Sistemáticas Cochrane llevada a cabo en mayo de 2012, y se realizaron búsquedas actualizadas para cada una de las revisiones. Estas fueron evaluadas de forma independiente. Todas las revisiones se evaluaron en cuanto a calidad con la herramienta AMSTAR. Se extrajeron los datos relativos a los niños de cada revisión y de los nuevos ensayos que se encontraron en las búsquedas actualizadas (incluyendo riesgos de sesgo, características de los estudios, resultados de eventos adversos graves, y las tasas de eventos del grupo control). La seguridad del tratamiento regular con formoterol y salmeterol se evaluó directamente desde los ensayos pediátricos en las revisiones Cochrane de monoterapia y terapia combinada con cada producto. A continuación, la monoterapia se comparó indirectamente a la terapia de combinación observando las diferencias entre los resultados agrupados de los ensayos de monoterapia y los resultados agrupados para la terapia de combinación. La seguridad comparativa de formoterol y salmeterol se evaluó utilizando evidencia directa de los ensayos que aleatorizaron niños a cada tratamiento; esto se combinó con el resultado de una comparación indirecta de los ensayos de terapia de combinación, que representa la diferencia entre los resultados agrupados de cada producto al aleatorizarlos contra los corticosteroides inhalados solos. RESULTADOS PRINCIPALES: Se identificaron seis revisiones Cochrane actualizadas de alta calidad. Cuatro de ellas relacionadas con la seguridad del tratamiento regular con formoterol o salmeterol (como monoterapia o terapia de combinación) y éstas incluyeron 19 estudios en niños. Hemos añadido datos de dos estudios recientes sobre la terapia en combinación con salmeterol en 689 niños que fueron publicados después de que la revisión Cochrane pertinente hubiera sido completada, haciendo un total de 21 ensayos en 7474 niños (de cuatro a 17 años de edad). Las dos revisiones restantes compararon la seguridad de formoterol con salmeterol en los ensayos que asignaron al azar a los participantes a uno u otro tratamiento, pero las revisiones sólo incluyeron un ensayo en niños en los que hubo 156 participantes.Sólo un niño murió en todos los ensayos, por lo que el impacto sobre la mortalidad no pudo ser evaluado. Se encontró un aumento estadísticamente significativo en la probabilidad de sufrir un evento adverso grave no fatal de cualquier causa en niños con monoterapia de formoterol (odds ratio de Peto (OR) 2,48, 95% intervalo de confianza (IC) 1,27 a 4,83, I(2) = 0%, 5 ensayos, N = 1335, alta calidad) e incrementos menores en las chances para la monoterapia con salmeterol, que no fueron estadísticamente significativos (OR de Peto 1,30, IC del 95%: 0,82 a 2,05, I(2) = 17%, 5 ensayos, N = 1333, calidad moderada), con la terapia de combinación de formoterol (OR de Peto 1,60, IC del 95%: 0,80 a 3,28, I(2) = 32%, 7 ensayos, N = 2788, calidad moderada) y con la terapia de combinación con salmeterol (OR de Peto 1,20; del 95%: 0,37 a 2,91, I(2) = 0%, 5 ensayos, N = 1862, calidad moderada). Se compararon los resultados combinados de los ensayos con monoterapia y con terapia combinada. No hubo diferencia significativa entre los OR agrupados de niños con un evento adverso grave (EAG) por beta (2)-agonistas de acción prolongada (LABA, por su sigla en inglés long-acting beta2-agonist beta agonist) en monoterapia (OR de Peto 1,60, IC del 95%: 1,10 a 2,33, 10 ensayos, N = 2668) y ensayos de terapia combinada (OR de Peto 1,50, IC del 95%: 0,82 a 2,75, 12 ensayos, N = 4650). Sin embargo, hubo menos niños con un EAG en el grupo control de corticosteroides inhalados (ICS, por su sigla en inglés inhaled corticosteroid) utilizados regularmente (0,7%) que en el grupo control con placebo (3,6%). Como resultado, se produjo un aumento absoluto de 21 niños adicionales (IC 95%: 4 a 45) que sufren tal EAG de cualquier causa por cada 1000 niños tratados durante seis meses ya sea con tratamiento habitual con formoterol o salmeterol como monoterapia, mientras que para la terapia de combinación, el aumento del riesgo fueron tres niños adicionales (IC 95% 1 menos a 12 más) por cada 1000 en tres meses.
Sólo se encontró un ensayo en 156 niños que comparó la seguridad de salmeterol habitual con la monoterapia con formoterol habitual, e incluso con evidencia adicional de comparaciones indirectas entre la combinación de los ensayos con formoterol y salmeterol, el IC en torno a los efectos sobre reacciones adversas graves es demasiado amplio para decir si hay una diferencia entre la seguridad comparativa de formoterol y salmeterol (OR 1,26; 95%: 0,37 a 4,32). CONCLUSIONES DE LOS AUTORES: No sabemos si la terapia de combinación habitual con formoterol o salmeterol en niños altera el riesgo de muerte por asma. La terapia de combinación regular es probablemente menos riesgosa que la monoterapia en niños con asma, pero no podemos decir que la terapia de combinación esté libre de riesgos. Probablemente hay tres niños adicionales por cada 1000 que sufren un evento adverso grave no fatal con la terapia combinada en comparación con ICS durante tres meses. Esta es actualmente nuestra mejor estimación del riesgo del uso de la terapia de combinación con LABA en los niños y tiene que ser equilibrado contra el beneficio sintomático obtenido para cada niño. Estamos a la espera de los resultados de los grandes estudios de vigilancia en curso para aclarar aún más los riesgos de la terapia combinada en niños y adolescentes con asma. La seguridad relativa del formoterol en comparación con salmeterol no está clara, incluso cuando se combina toda la evidencia directa e indirecta de los ensayos.
Para los adultos con asma que no se controla bien con corticosteroides inhalados (ICS), las directrices sugieren que la adición de un agonista beta2 de acción prolongada (LABA). El LABA puede tomarse junto con ICS en una sola (combinación) inhalador. Un mejor control de los síntomas puede ser evaluado en el individuo; sin embargo, el riesgo a largo plazo de ingreso en el hospital o la muerte requiere pruebas de ensayos controlados aleatorios. Los ensayos clínicos registran estos resultados de seguridad como eventos adversos graves no fatales y fatales (AAG), respectivamente. Evaluar el riesgo de eventos adversos graves en los adultos con asma tratados con formoterol mantenimiento regular o salmeterol en comparación con el placebo, o cuando aleatoriamente asignados en combinación con ICS regulares, en comparación con la misma dosis de ICS.
MÉTODOS:
Se incluyeron revisiones Cochrane sobre la seguridad de formoterol regular y salmeterol de un 06 2013 busca de la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas. Se realizó una búsqueda de ensayos adicionales en septiembre de 2013 y incorporamos los nuevos datos. Todos los comentarios fueron evaluados de forma independiente para la inclusión y la calidad (con la función AMSTAR). Se extrajeron los datos de cada revisión de ensayos que reclutaron adultos (los participantes mayores de 12 o 18 años de edad). Se combinaron los resultados de las revisiones de formoterol y salmeterol para evaluar la seguridad de los LABA ordinario dos veces al día como un efecto de clase, tanto en monoterapia frente a placebo y como terapia de combinación frente a la misma dosis de ICS. No se combinaron los resultados de las comparaciones directas e indirectas de formoterol y salmeterol, o llevar a cabo un meta-análisis de la red, debido a la preocupación por los supuestos transitividad que representaban una amenaza para la validez de las comparaciones indirectas. Resultados principales: Se identificaron seis de alta calidad, hasta a la fecha de las revisiones Cochrane. De ellos, cuatro exámenes (89 ensayos con 61 366 adultos) relacionadas con la seguridad de formoterol regular o salmeterol como monoterapia o terapia combinada. Dos revisiones evaluaron la seguridad de los ensayos en los que los adultos fueron asignados aleatoriamente al formoterol frente a salmeterol. Estos incluyeron tres ensayos con 1116 participantes que recibieron monoterapia (todo ICS fondo prescrito) y 10 ensayos con 8498 adultos que reciben terapia de combinación. Una búsqueda adicional para ensayos en septiembre 2013 identificó cinco nuevos estudios incluidos aportando datos de 693 adultos con asma tratados con la combinación de formoterol / fluticasona en comparación con la misma dosis de fluticasona inhalado, así como de 447 adultos para quienes la monoterapia con formoterol se comparó con placebo . Ningún ensayo informó resultados separados en adolescentes. En general, el riesgo de sesgo para los resultados primarios se evaluaron un precio tan bajo. Ninguna de las revisiones se encontró un aumento significativo en la muerte de cualquier causa de las comparaciones directas; Sin embargo, ninguna de las revisiones podría excluir la posibilidad de un aumento de dos veces en la mortalidad en formoterol regular o salmeterol (como monoterapia vs placebo o como terapia de combinación frente a ICS) en adultos con asma. Agrupados resultados de mortalidad de las comparaciones directas fueron las siguientes: la monoterapia con formoterol (odds ratio (OR) 4,49; intervalo de confianza del 95% (IC) 0,24 a 84,80, 13 ensayos, N = 4824), la monoterapia con salmeterol (OR 1.33, IC 95%: 0,85 a 2.08, 10 ensayos, n = 29.128), la combinación de formoterol (OR 3.56, IC 95%: 0,79 a 16,03, 25 ensayos, N = 11.271) y la combinación de salmeterol (OR 0,90; IC del 95%: 0,31 a 2,6, 35 ensayos, N = 13447 ). En cada caso, que no detectó heterogeneidad, y la calidad de las pruebas fue moderada. Diferencias absolutas en la mortalidad eran muy pequeñas, que se traduce en un aumento del 7 por 10.000 más de 26 semanas en cualquier monoterapia (IC del 95%: 2 menos a 23 más) y 3 por 10.000 más de 32 semanas en cualquier terapia de combinación (IC del 95%: 3 a menos 17 más). Muy pocos se informaron muertes en los ensayos de terapia de combinación, y los diseños de ensayos terapia combinada eran diferentes de las de los ensayos en monoterapia. Por lo tanto no podíamos usar evidencia indirecta de evaluar si la terapia de combinación regular era más seguro que la monoterapia regular. Sólo una muerte se produjo en los estudios de monoterapia comparan formoterol frente a salmeterol, por lo que la evidencia era insuficiente para comparar la mortalidad. La evidencia directa mostró que los eventos adversos graves no mortales se incrementaron en adultos que recibieron monoterapia con salmeterol (OR 1.14, 95%: 1,01 a 1,28; I 2 = 0%, 13 ensayos, N = 30.196), pero no aumentaron significativamente en ninguno de los otros comentarios : formoterol monoterapia (OR 1,26; IC del 95%: 0,78 a 2,04; I 2 = 15%, 17 ensayos, N = 5758), la combinación de formoterol (OR 0,99; IC del 95%: 0,77 a 1,27; I 2 = 0%, 25 ensayos, N = 11271) y la combinación de salmeterol (OR 1.15, IC 95% 0,91 a 1,44; I 2 = 0%, 35 ensayos, N = 13.447). Esto representa un aumento absoluto en cualquier monoterapia de 43 por 10.000 más de 26 semanas (IC del 95%: 6 más para 85 más) y 16 por 10.000 más de 32 semanas (IC del 95% 22 menos a 60 más) en cualquier terapia de combinación. Las comparaciones directas de formoterol y salmeterol detectaron diferencias significativas entre los riesgos de todos los eventos no fatales en adultos (como monoterapia o como terapia de combinación). Conclusiones de los revisores: Las pruebas disponibles de las revisiones de los ensayos aleatorios no pueden descartar definitivamente un mayor riesgo de eventos adversos graves fatales cuando se añadió formoterol o salmeterol regular para un corticosteroide inhalado (como fondo o como asignados aleatoriamente tratamiento) en adultos y adolescentes con asma . Un aumento de los eventos adversos graves no fatales de cualquier causa se encontró con la monoterapia con salmeterol, y el mismo aumento no se puede descartar cuando se utilizó formoterol o salmeterol en combinación con un corticosteroide inhalado, aunque posibles aumentos son pequeños en términos absolutos. Sin embargo, si se encuentra la adición de formoterol o salmeterol a un corticosteroide inhalado para mejorar el control sintomático, es más seguro para dar formoterol o salmeterol en forma de un inhalador de combinación (como se recomienda por la Food and Drug Administration (FDA)). Esto evita que la sustitución de ABAP para un corticosteroide inhalado si el control de síntomas se mejora en ABAP. Los resultados de tres grandes ensayos en curso en adultos y adolescentes se esperan; éstas proporcionarán más información sobre la seguridad de la terapia de combinación en condiciones menos controladas y reportarán resultados separados para los adolescentes incluidos.
Síntesis amplia»Revisión panorámica de revisiones sistemáticas
