BACKGROUND: Maintenance of remission is essential in inflammatory bowel disease (IBD) in terms of disease course and long-term prognosis. The thiopurines azathioprine and 6-mercaptopurine have longstanding merit in ulcerative colitis, but more therapeutic options have been developed. This review is an update and extension of a review last published in 2016.
OBJECTIVES: To assess the effectiveness and safety of azathioprine and 6-mercaptopurine in monotherapy or combined therapy regimens compared to placebo or active controls for the maintenance of remission in ulcerative colitis.
SEARCH METHODS: We searched Cochrane Central Register of Controlled Trials (until May 2023), ClinicalTrials.gov (until May 2023), Embase (until August 2022), MEDLINE (until May 2023), and WHO ICTRP (until May 2023). We checked reference lists of the included studies and, if needed, contacted the authors to request more data or information.
SELECTION CRITERIA: Randomized controlled trials (RCTs) of at least 24 weeks' duration comparing azathioprine or 6-mercaptopurine with placebo or any other medication, or comparing different treatment modalities of azathioprine or 6-mercaptopurine, in persons of any age with quiescent ulcerative colitis were eligible. We only considered studies with mixed IBD populations or with a preceding induction period if separate results on participants with ulcerative colitis in remission were available or could be calculated. The primary outcome was failure to maintain clinical or endoscopic remission (relapse). Secondary outcomes included change in disease activity, quality of life, hospitalization, need for surgery, days off work, adverse events, and withdrawal due to adverse events.
DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two authors independently extracted data using standard forms, resolved any disagreements by consensus, and assessed study quality using the Cochrane risk of bias tool (RoB 2). We conducted separate analyses by type of control, calculated pooled risk ratios (RRs) or risk differences (RDs) using the fixed-effect model unless heterogeneity was likely, and assessed the certainty of evidence using the GRADE approach.
MAIN RESULTS: We included 10 studies in the review, including 468 adult participants with ulcerative colitis. The risk of bias across these was low for most outcomes, but we considered some outcomes to have some concerns or high risk of bias due to insufficient information on concealment of allocation and outcome measurement. Based on five placebo-controlled studies, azathioprine or 6-mercaptopurine may reduce the risk of failing to maintain remission. In the thiopurine group, 45% (64/143) of participants failed to maintain remission compared to 67% (96/143) of participants receiving placebo (RR 0.66, 95% confidence interval (CI) 0.54 to 0.82; 5 studies, 286 participants; low-certainty evidence). Three studies reported withdrawals due to adverse events. Among participants on azathioprine, 4% (3/80) withdrew due to adverse events compared to 0% (0/82) of placebo participants (RD 0.04, 95% CI -0.02 to 0.09; 3 studies, 162 participants; low-certainty evidence). The evidence is of low certainty when comparing 6-mercaptopurine to 5-aminosalicylate. Based on one three-armed trial, 27% (3/11) of 6-mercaptopurine participants failed to maintain remission compared to 100% (2/2) of 5-aminosalicylate participants (RR 0.35, 95% CI 0.13 to 0.97; 1 study, 13 participants; low-certainty evidence). This trial also involved an induction phase; we only included the results for participants in remission. The single trial comparing 6-mercaptopurine to 5-aminosalicylate did not report separate data on adverse events and withdrawals due to adverse events for the subgroup with successful induction of remission, so we could not analyze these outcomes for this comparison.
AUTHORS' CONCLUSIONS: Low-certainty evidence suggests that azathioprine or 6-mercaptopurine therapy may be more effective than placebo for the maintenance of remission in ulcerative colitis. More research is needed to evaluate the value of therapeutic drug monitoring and the effects of various treatment modalities on long-term safety.
BACKGROUND & AIMS: Endpoints in randomized controlled trials (RCTs) of Crohn's disease (CD) are evolving. We performed a systematic review of efficacy and safety outcomes reported in placebo-controlled RCTs of patients with CD.
METHODS: MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Library were searched to March 1, 2017 for placebo-controlled RCTs of adult patients with CD treated with aminosalicylates, immunomodulators, corticosteroids, biologics, and oral small molecules. Efficacy and safety outcomes, definitions, and measurement tools were collected and stratified by decade of publication.
RESULTS: 116 RCTs (81 induction, 44 maintenance, 7 postoperative prevention trials, enrolling 27,263 patients) were included. Clinical efficacy endpoints were reported in all trials, most commonly measured using the Crohn's Disease Activity Index. Thirty-eight unique definitions of clinical response or remission and 32 definitions of loss of response were identified. Definitions of endoscopic response, remission, and endoscopic healing were also heterogeneous, evaluated using the Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity, Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease, ulcer resolution, and Rutgeerts' Score for post-operative endoscopic appearance. Histologic outcomes were reported in 11.1%, 2.3%, and 14.3% of induction, maintenance, and postoperative prevention trials, respectively. Biomarker outcomes were reported in 81.5%, 68.2%, and 42.9% of induction, maintenance, and postoperative prevention trials, respectively. Safety outcomes were reported in 93.8%, 97.7%, and 85.7% of induction, maintenance, and postoperative prevention trials, respectively.
CONCLUSIONS: In this systematic review, we highlight the heterogeneity in definitions of response and remission and the evolution of outcomes reported in placebo-controlled CD RCTs. Establishing a core outcome set to standardize efficacy and safety endpoint definitions is a research priority in this field.
Los resultados de ensayos clínicos controlados que investigan la eficacia de la azatioprina y la 6-mercaptopurina para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa han sido conflictivos y controvertidos. Se realizó un metanálisis actualizado para evaluar la efectividad de estos fármacos para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn activa. OBJETIVOS: El objetivo primario fue determinar la eficacia y seguridad de la azatioprina y la 6-mercaptopurina para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn activa. Métodos de búsqueda: Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE y Cochrane Library desde el inicio hasta el 30 de octubre de 2015. También se realizaron búsquedas de artículos de revisión y actas de conferencias para identificar estudios adicionales. Criterios de selección Se seleccionaron para la inclusión los ensayos controlados aleatorios (ECA) de azatioprina oral o 6-mercaptopurina comparados con placebo o terapia activa que incluían pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa. Recopilación y análisis de datos: Los datos fueron extraídos por dos observadores independientes basados en el principio de intención de tratar (intention-to-treat). Los resultados de interés incluyeron: remisión clínica, mejoría clínica, mejoría o curación de la fístula, ahorro de esteroides, eventos adversos, retiros debido a eventos adversos y eventos adversos graves. Se calculó el riesgo relativo combinado (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) para cada resultado. La calidad metodológica de los estudios incluidos se evaluó mediante la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo. La calidad general de la evidencia que apoya cada resultado se evaluó utilizando los criterios GRADE. Se identificaron 13 ECAs (n = 1211 pacientes) de terapia con azatioprina y 6-mercaptopurina en pacientes adultos: nueve comparadores placebo incluidos y seis comparadores activos. La mayoría de los estudios incluidos se clasificaron como de bajo riesgo de sesgo. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de remisión clínica entre la azatioprina o la 6-mercaptopurina y el placebo. El 48% (95/197) de los pacientes que recibieron antimetabolitos alcanzaron la remisión en comparación con el 37% (68/183) de los pacientes tratados con placebo (5 estudios, 380 pacientes, RR 1,23, IC del 95%: 0,97 a 1,55). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de mejoría clínica entre la azatioprina o la 6-mercaptopurina y el placebo. Cuarenta y ocho por ciento (107/225) de los pacientes que recibieron antimetabolitos lograron mejoría o remisión clínica en comparación con el 36% (75/209) de los pacientes tratados con placebo (8 estudios, 434 pacientes; RR 1,26, IC del 95%: 0,98 a 1,62). Hubo una diferencia estadísticamente significativa en el ahorro de esteroides (definida como dosis de prednisona <10 mg / día mientras se mantenía la remisión) entre la azatioprina y el placebo. El sesenta y cuatro por ciento (47/163) de los pacientes con azatioprina fueron capaces de reducir su dosis de prednisona a <10 mg / día en comparación con el 46% (32/70) de los pacientes tratados con placebo (RR 1,34, IC del 95%: 1,02 a 1,77). Los análisis de GRADE calificaron la calidad general de la evidencia para los resultados clínicos de remisión, mejoría clínica y ahorro de esteroides como moderada debido a datos escasos. No hubo diferencias estadísticamente significativas en los retiros debido a eventos adversos o eventos adversos graves entre los antimetabolitos y el placebo. Diez por ciento de los pacientes del grupo antimetabolito se retiraron debido a los eventos adversos, en comparación con el 5% de los pacientes tratados con placebo (8 estudios, 510 pacientes, RR 1,70, IC del 95%: 0,94 a 3,08). Se reportaron eventos adversos graves en el 14% de los pacientes que recibieron azatioprina en comparación con el 4% de los pacientes tratados con placebo (2 estudios, 216 pacientes, RR 2,57, IC del 95%: 0,92 a 7,13). Los eventos adversos más comunes reportados en los estudios controlados con placebo incluyeron: reacciones alérgicas. Leucopenia, pancreatitis y náuseas. La azatioprina fue significativamente inferior al infliximab para la inducción de la remisión clínica libre de esteroides. El 30% (51/170) de los pacientes con azatioprina alcanzaron la remisión libre de esteroides en comparación con el 44% (75/169) de los pacientes con infliximab (1 estudio, 339 pacientes, RR 0,68, IC del 95%: 0,51 a 0,90). La combinación de azatioprina e infliximab fue significativamente superior al infliximab solo para la inducción de remisión clínica libre de esteroides. El 60% (116/194) de los pacientes del grupo combinado azatioprina e infliximab lograron una remisión libre de esteroides en comparación con el 48% (91/189) de los pacientes con infliximab (2 estudios, 383 pacientes, RR 1,23, IC del 95%: 1,02 a 1,47 ). El tratamiento con azatioprina o 6-mercaptopurina no fue mejor en la inducción de la remisión clínica libre de esteroides en comparación con metotrexato (RR 1,13, IC del 95%: 0,85 a 1,49) y 5-aminosalicilato o sulfasalazina (RR 1,24; IC del 95%: 0,80 a 1,91). No hubo diferencias estadísticamente significativas en los retiros debido a eventos adversos entre azatioprina o 6-mercaptopurina y metotrexato (RR 0,78, IC del 95%: 0,23 a 2,71); Entre azatioprina o 6-mercaptopurina y 5-aminosalicilato o sulfasalazina (RR 0,98, IC del 95%: 0,38 a 2,54); Entre azatioprina e infliximab (RR 1,47, IC del 95%: 0,96 a 2.23); O entre la combinación de azatioprina e infliximab e infliximab (RR 1,16, IC del 95%: 0,75 a 1,80). Los eventos adversos comunes en los ensayos comparadores activos incluyeron náuseas, dolor abdominal, pirexia y dolor de cabeza. La azatioprina y la 6-mercaptopurina no ofrecen ninguna ventaja sobre el placebo para la inducción de remisión o mejoría clínica en la enfermedad de Crohn activa. El tratamiento con antimetaboilte puede permitir a los pacientes reducir el consumo de esteroides. Los eventos adversos fueron más frecuentes en pacientes que recibieron antimetabolitos, aunque las diferencias con placebo no fueron estadísticamente significativas. El tratamiento con azatioprina es inferior al infliximab para la inducción de la remisión libre de esteroides. Sin embargo, la combinación de azatioprina e infliximab fue superior al infliximab solo para la inducción de remisión libre de esteroides.
Background: Over the last decade, biologics have gained an important place for the treatment of moderate to severe inflammatory bowel disease (IBD), and many randomized control trials have evaluated their efficacy. Aim: The goal of this review is to analyze the results of these trials and to highlight the evidence and indications emerging from these studies for their implementation in the management of IBD patients. Methods: A PubMed search was realized to screen high-quality clinical trials studying biologic agents currently available in clinics for the treatment of IBD. Words used were: “infliximab,” “adalimumab,” “certolizumab,” “golimumab,” “natalizumab,” “vedolizumab,” “ustekinumab,” “azathioprine,” “methotrexate,” “Crohn's disease,” and “ulcerative colitis.” Results: In Crohn's disease, studies supporting induction and maintenance therapies were documented for infliximab, adalimumab, certolizumab, natalizumab, vedolizumab, and ustekinumab. Infliximab, adalimumab, and certolizumab have evidences for fistulizing Crohn's disease and only infliximab and adalimumab have evidences for mucosal healing. In ulcerative colitis, studies supporting induction, maintenance, and mucosal healing were found with infliximab, adalimumab, golimumab, and vedolizumab. Only infliximab was associated with evidences for combination therapy with thiopurine and acute severe colitis in ulcerative colitis. Conclusion: Management with biologics in IBD patients is well validated by high-quality clinical trials.
El papel terapéutico de la azatioprina (AZA) y la 6-mercaptopurina (6-MP) sigue siendo controvertido debido a su inicio relativamente lento de la acción y el potencial de eventos adversos. Se realizó un metanálisis actualizado para evaluar la eficacia de estos agentes para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn quiescente. OBJETIVOS: Evaluar la eficacia de AZA y 6-MP para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn quiescente. Métodos de búsqueda Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE y Cochrane Library desde el inicio hasta el 30 de junio de 2015. CRITERIOS DE SELECCIÓN: Ensayos controlados aleatorios de azatioprina oral o 6-mercaptopurina comparados con placebo o terapia activa con pacientes adultos (mayores de 18 años) La enfermedad de Crohn se consideró para la inclusión. Se excluyeron los pacientes con remisión inducida quirúrgicamente. Recopilación y análisis de datos: Al menos dos autores extrajeron los datos de forma independiente y evaluaron la calidad del estudio utilizando la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo. Para los resultados dicotómicos, se calculó la razón de riesgo (RR) y el correspondiente intervalo de confianza del 95% (IC). El resultado primario fue el mantenimiento de la remisión. Los resultados secundarios incluyeron el ahorro de esteroides, eventos adversos, retiros debido a eventos adversos y eventos adversos graves. Todos los datos se analizaron en base a la intención de tratar. La calidad general de la evidencia que apoya el resultado primario y los resultados secundarios seleccionados se evaluó utilizando los criterios GRADE. Se incluyeron once estudios (881 participantes). AZA frente a placebo (7 estudios, 532 participantes), AZA o 6-MP versus mesalazina o sulfasalazina (2 estudios, 166 participantes), AZA versus budesonida (1 estudio, 77 participantes), AZA e infliximab versus infliximab (1 estudio, 36 pacientes), 6-MP frente a metotrexato (1 estudio, 31 pacientes), y AZA temprana versus tratamiento convencional (1 estudio, 147 participantes). Dos estudios fueron clasificados como de bajo riesgo de sesgo. Cuatro estudios fueron clasificados como de alto riesgo de sesgo por no cegarse o ciego simple. Cinco estudios fueron clasificados como un riesgo de sesgo poco claro. Un análisis combinado de seis estudios (489 participantes) mostró que AZA (1,0 a 2,5 mg / kg / día) era significativamente superior al placebo para el mantenimiento de la remisión durante un período de 6 a 18 meses. Setenta y tres por ciento de los pacientes en el grupo AZA mantuvieron la remisión en comparación con el 62% de los pacientes tratados con placebo (RR 1,19, IC del 95%: 1,05 a 1,34). El número necesario para tratar un resultado beneficioso adicional fue nueve. Un análisis GRADE indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue baja debido a datos escasos (327 eventos) y un riesgo poco claro de sesgo. Un análisis agrupado de dos estudios (166 participantes) no mostró diferencias estadísticamente significativas en la proporción de pacientes que mantuvieron la remisión entre AZA (1,0 a 2,5 mg / kg / día) o 6-MP (1,0 mg / día) y mesalazina (3 g / Día) o sulfasalazina (0,5 g / 15 kg / día). Sesenta y nueve por ciento de los pacientes del grupo AZA / 6-MP mantuvieron la remisión en comparación con el 67% de los pacientes con mesalazina / sulfasalazina (RR 1,09, IC del 95%: 0,88 a 1,34). Un análisis GRADE indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue baja debido a la escasez de datos (113 eventos) y alto o poco claro riesgo de sesgo. Un pequeño estudio encontró que AZA (2,0 a 2,5 mg / kg / día) era superior a la budesonida (6 a 9 mg / día) para el mantenimiento de la remisión al año. El 76% (29/38) de los pacientes con AZA mantuvieron la remisión en comparación con el 46% (18/39) de los pacientes con budesonida (RR 1,65; IC del 95%: 1,13 a 2,42). GRADE indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue baja debido a datos escasos (47 eventos) y alto riesgo de sesgo. Un pequeño estudio no encontró diferencias en el mantenimiento de las tasas de remisión al año entre el tratamiento combinado con AZA (2,5 mg / kg) e infliximab (5 mg / kg cada 8 semanas) en comparación con infliximab en monoterapia. El 81% (13/16) de los pacientes del grupo de terapia combinada mantuvieron la remisión en comparación con el 80% (16/20) de los pacientes del grupo de infliximab (RR 1,02, IC del 95%: 0,74 a 1,40). GRADE indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue muy baja debido a datos muy escasos (29 eventos) y alto riesgo de sesgo. Un pequeño estudio no encontró diferencias en el mantenimiento de las tasas de remisión a un año entre 6-MP (1 mg / kg / día) y metotrexato (10 mg / semana). Cincuenta por ciento (8/16) de los pacientes de 6-MP mantuvieron la remisión al año comparado con el 53% (8/15) de los pacientes con metotrexato (RR 0,94, IC del 95%: 0,47 a 1,85). GRADE indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue muy baja debido a datos muy escasos (16 eventos) y alto riesgo de sesgo. Un estudio (147 participantes) no mostró ningún beneficio significativo para el tratamiento temprano con azatioprina sobre una estrategia de tratamiento convencional. En el grupo de tratamiento con azatioprina inicial, el 67% (11-85%) de los trimestres se gastaron en remisión, en comparación con el 56% (29-73%) en el grupo de manejo convencional. AZA comparado con placebo tuvo un riesgo significativamente mayor de eventos adversos (RR 1,29, IC del 95%: 1,02 a 1,64), retiro debido a eventos adversos (3,12; IC del 95%: 1,59 a 6,09) y eventos adversos graves (RR 2,45, 95% CI 1,22 a 4,90). AZA / 6-MP también demostró un riesgo significativamente mayor de eventos adversos graves en comparación con mesalazina o sulfasalazina (RR 9,37; IC del 95%: 1,84 a 47,7). Los eventos adversos más frecuentes fueron pancreatitis, leucopenia, náuseas, reacción alérgica e infección. Conclusiones de los autores: La evidencia de baja calidad sugiere que AZA es más eficaz que el placebo para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn. Aunque AZA puede ser eficaz para el mantenimiento de la remisión, su uso está limitado por los efectos adversos. La evidencia de baja calidad sugiere que AZA puede ser superior a la budesonida para el mantenimiento de la remisión, pero debido al tamaño del estudio pequeño y alto riesgo de sesgo, este resultado debe interpretarse con precaución. No se pueden sacar conclusiones de los otros estudios comparadores activos debido a pruebas de baja y muy baja calidad. Se necesitan ensayos adecuados para determinar la eficacia comparativa y la seguridad de AZA y 6-MP en comparación con otras terapias de mantenimiento activo. Se necesitan más investigaciones para evaluar la eficacia y seguridad del uso de AZA con infliximab y otros productos biológicos y para determinar la estrategia de manejo óptima para pacientes con enfermedad de Crohn en reposo.
ANTECEDENTES: metotrexato, un antagonista del folato, es un fármaco inmunosupresor que es eficaz para el tratamiento de varios trastornos inflamatorios incluyendo la enfermedad de Crohn. La colitis ulcerosa, una enfermedad intestinal inflamatoria crónica relacionada, puede ser difícil de tratar. E sta revisión sistemática actualizada resume la evidencia actual sobre el uso de metotrexato para el mantenimiento inducir la remisión en la colitis ulcerosa.
OBJETIVOS: Los objetivos de esta revisión fueron evaluar la eficacia y seguridad del metotrexato para el mantenimiento de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa.
Métodos de búsqueda: Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE, CENTRAL y el grupo Cochrane IBD / FBD ensayos especializados registran desde el inicio al 26 de junio de 2014. referencias de estudios y artículos de revisión También se realizaron búsquedas de ensayos adicionales. Resúmenes de los principales congresos de gastroenterología Se realizaron búsquedas para identificar la investigación publicada en forma de resumen.
Los ensayos controlados aleatorios en los que el metotrexato se comparó con placebo o un comparador activo en pacientes con reposo ulcerosa fueron considerados para la inclusión.
Recopilación y análisis de datos: Dos autores extrajeron de forma independiente los datos y evaluaron el riesgo de sesgo para cada estudio. El resultado primario fue la aparición de la recaída clínica o endoscópica como se define en los estudios primarios. Los resultados secundarios incluyeron la frecuencia y la naturaleza de los eventos adversos, el cambio de la puntuación de actividad de la enfermedad y el efecto economizador de esteroides. Se calculó el cociente de riesgos y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% para los resultados dicotómicos. Los datos se analizaron sobre la base de intención de tratar. Se evaluó la calidad global de la evidencia que respalda los resultados utilizando los criterios de los grados.
Se incluyeron tres ensayos (165 pacientes) cumplieron los criterios de inclusión. Un estudio comparó el metotrexato oral (12,5 mg / semana) con el placebo, otro metotrexato oral en comparación (15 mg / semana) a 6-mercaptopurina (6-MP, 1,5 mg / kg / día) o 5-aminosalicílico (5-ASA, 3 g / día) y el otro metotrexato en comparación (15 mg / semana) en combinación sulfasalazina (3 g / día) a la sulfasalazina. El estudio controlado con placebo fue calificado como de bajo riesgo de sesgo. La comparación de metotrexato estudio de 6-MP y 5-ASA fue clasificado como de alto riesgo de sesgo y el estudio de evaluación de metotrexato y sulfasalazina fue clasificado como de riesgo de sesgo incierto para la generación de la secuencia, ocultación de la asignación y el cegamiento. El estudio controlado con placebo no encontró diferencias estadísticamente significativas en la proporción de pacientes que mantuvieron la remisión. A los nueve meses, el 36% (5/14) de los pacientes que recibieron metotrexato mantuvieron la remisión en comparación con el 54% (10/18) de los pacientes tratados con placebo (RR 0,64; IC del 95%: 0,28 a 1.45). Un análisis GRADO indicó que la calidad general de las pruebas para este resultado fue baja debido a datos muy dispersos (15 eventos). El estudio comparó la terapia de combinación a la sulfasalazina no encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa en la proporción de pacientes que mantuvieron la remisión. A los 12 meses, el 100% (14/14) de los pacientes en el grupo de combinación mantuvieron la remisión en comparación con el 75% (9/12) de los pacientes con sulfasalazina (RR 1,32; IC del 95%: 0,94 a 0,86), un análisis GRADO indicó que el general calidad de las pruebas para este resultado fue muy baja debido al riesgo desconocido de sesgo y datos muy dispersos (23 eventos). No hubo diferencias estadísticamente significativas en el mantenimiento de las tasas de remisión entre el metotrexato y 6-MP o entre el metotrexato y 5-ASA. En 76 semanas, el 14% (1/7) de los pacientes que recibieron metotrexato mantiene la remisión en comparación con el 64% (7/11) de 6-MP pacientes (RR 0.22, 95% IC: 0,03 a 1.45) y 0% (0/2) de 5-ASA pacientes (RR 1,13, IC del 95% 0,06 a 20,71). Un análisis GRADO indicó que la calidad global de la evidencia de este estudio era muy baja debido al alto riesgo de sesgo y datos muy dispersos. Los eventos adversos reportados en estos estudios incluyeron leucopenia transitoria, migraña, náuseas y la dispepsia, la alopecia leve, leve aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa, absceso peritoneal, hipoalbuminemia, erupción cutánea grave y neumonía atípica
Conclusiones de los revisores: Los resultados para los resultados de eficacia y seguridad entre el metotrexato y placebo, metotrexato y sulfasalazina, metotrexato y 6-mercaptopurina y metotrexato y ácido 5-aminosalicílico eran inciertas. Ya sea una dosis parenteral o administración más alta de metotrexato sería eficaz en la colitis ulcerosa quiescente es desconocida. En la actualidad no hay ninguna evidencia que apoya el uso de metotrexato para el mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa. Se necesitan más estudios para determinar la eficacia y seguridad del tratamiento de mantenimiento con metotrexato en pacientes con colitis ulcerosa quiescente. metodológicamente a gran escala se necesitan ensayos controlados aleatorios rigurosos. Estos estudios deben investigar las dosis más altas de metotrexato (por ejemplo, 15 a 25 mg / semana) y la administración parenteral.
OBJETIVO: El metotrexato es un tratamiento eficaz para una variedad de enfermedades inflamatorias. Falta evidencia sobre el riesgo de lesión hepática grave. El objetivo de este estudio fue evaluar el riesgo relativo y la gravedad de la enfermedad hepática entre los pacientes tratados con metotrexato. MÉTODOS: Se realizaron búsquedas en PubMed y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados del 1 de enero de 1990 al 24 de abril de 2014 para ensayos controlados aleatorios doble ciego de metotrexato frente a agentes comparadores en adultos con artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica o enfermedad inflamatoria intestinal. Se excluyeron los estudios con menos de 100 sujetos o con menos de 24 semanas de duración. Dos investigadores investigaron independientemente ambas bases de datos. Todos los autores revisaron los estudios seleccionados. Se compararon las diferencias de riesgo relativo (RR) utilizando el método de efectos aleatorios de Mantel-Haenszel para evaluar eventos adversos hepáticos totales, anomalías menores en las enzimas hepáticas (≤ 3 ULN), anomalías importantes en las enzimas hepáticas (> 3 ULN o retirada del tratamiento) Insuficiencia hepática, fibrosis, cirrosis o muerte. RESULTADOS: Un total de 32 estudios con 13177 participantes cumplieron con los criterios de inclusión. El metotrexato se asoció con un mayor riesgo de eventos hepáticos adversos totales, RR = 2,19 (IC del 95%: 1,73-2,77, I (2) = 68%), así como anomalías menores y mayores de la enzima hepática, RR = 2,16 (95% IC: 1,67-2,79, I (2) = 68%) y RR = 2,63 (IC del 95%: 1,90-3,64, I (2) = 10%), respectivamente. Los pacientes tratados con metotrexato no presentaron riesgo aumentado de insuficiencia hepática, cirrosis o muerte, RR = 0,12 (IC del 95%: 0,01-1,09, I (2) = 0%). Conclusión: Nuestro estudio encontró un aumento del riesgo de elevadas transaminasas pero no insuficiencia hepática, cirrosis o muerte con metotrexato en comparación con otros agentes. No pudimos evaluar la toxicidad hepática a largo plazo debido a la corta duración de los ensayos clínicos incluidos.
INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS: Hay controversia sobre el mejor tratamiento para los pacientes con enfermedad de Crohn debido a la falta de ensayos comparativos directos. Se han comparado las terapias para la inducción y el mantenimiento de la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn, en base a pruebas directas e indirectas.
MÉTODOS: Se realizó una revisión sistemática en MEDLINE, EMBASE, y las bases de datos Cochrane Central, hasta junio de 2014. Se identificaron los ensayos controlados aleatorios (n = 39) al comparar el metotrexato, la azatioprina / 6-mercaptopurina, infliximab, adalimumab, certolizumab, Vedolizumab o terapias combinadas con placebo o un agente activo para la inducción y mantenimiento de la remisión en pacientes adultos con enfermedad de Crohn. Los efectos del tratamiento por parejas fueron estimadas a través de una red de efectos aleatorios meta-análisis bayesiano y se informaron como odds ratio (OR) con un intervalo de credibilidad del 95% (CRI).
RESULTADOS: El infliximab, la combinación de infliximab y azatioprina (infliximab + azatioprina), adalimumab, y Vedolizumab fueron superiores al placebo para la inducción de la remisión. En comparaciones por pares de agentes anti-factor de necrosis tumoral, infliximab + azatioprina (OR, 3,1; 95% CrI, 1.4 a 7.7) y adalimumab (OR, 2,1; 95% CrI, 1,0-4,6) fueron superiores a certolizumab para la inducción de la remisión. Todos los tratamientos fueron superiores al placebo para mantener la remisión, a excepción de la combinación de infliximab y metotrexato. El adalimumab, infliximab y infliximab + azatioprina fueron superiores a la azatioprina / 6-mercaptopurina: adalimumab (OR, 2,9; 95% CrI, 1.6 a 5.1), infliximab (OR, 1,6; 95% CrI, 1,0-2,5), infliximab + azatioprina (OR, 3,0; 95% CrI, 01.07 a 05.05) para el mantenimiento de la remisión. El adalimumab e infliximab + azatioprina fueron superiores a pegol: adalimumab (OR, 2,5; 95% CrI, 01.04 a 04.06) e infliximab + azatioprina (OR, 2,6; 95% CrI, 1,3-6,0). El adalimumab fue superior a Vedolizumab (OR, 2,4; 95% CrI, 1.2 a 4.6).
CONCLUSIONES: En base a una red de meta-análisis, adalimumab e infliximab + azatioprina son las terapias más eficaces para la inducción y mantenimiento de la remisión de la enfermedad de Crohn.
OBJETIVO: Evaluar el riesgo relativo de enfermedad pulmonar en pacientes con psoriasis, artritis psoriásica y enfermedad inflamatoria intestinal tratados con metotrexato. SELECCIÓN DEL ESTUDIO: Ensayos controlados aleatorios doble ciego de metotrexato versus placebo o agentes comparadores activos en adultos con artritis psoriásica, psoriasis o enfermedad inflamatoria del intestino. Se excluyeron los estudios con menos de 50 participantes o con menos de 12 semanas de duración. SÍNTESIS DE DATOS: Dos investigadores investigaron independientemente ambas bases de datos. Todos los autores revisaron los estudios seleccionados. Se compararon las diferencias de riesgo relativo utilizando el método de efectos aleatorios de Mantel-Haenszel para evaluar eventos respiratorios adversos totales, eventos adversos respiratorios infecciosos, eventos adversos respiratorios no infecciosos, enfermedad pulmonar intersticial y muerte. Resultados: Siete estudios cumplieron con los criterios de inclusión, seis con placebo como comparador. La heterogeneidad entre los estudios no fue significativa (I (2) = 0%), permitiendo la combinación de los resultados del ensayo. Se documentaron 504 eventos adversos respiratorios en 1630 participantes. El metotrexato no se asoció con un mayor riesgo de eventos respiratorios adversos (riesgo relativo 1,03, intervalo de confianza del 95% 0,90 a 1,17), infecciones respiratorias (1,02, 0,88 a 1,19) o eventos respiratorios no infecciosos (1,07, 0,58 a 1,96). No se produjeron muertes pulmonares. Conclusiones: Los hallazgos sugieren que no hubo un mayor riesgo de enfermedad pulmonar en pacientes tratados con metotrexato con enfermedades inflamatorias no malignas. Dadas las limitaciones del estudio, sin embargo, no podemos excluir un riesgo pequeño pero clínicamente importante.
ANTECEDENTES: La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria crónica del intestino. Los corticosteroides y 5-aminosalicilatos son los tratamientos más comúnmente usados. Sin embargo, muchos pacientes requieren terapia inmunosupresora para la enfermedad refractaria a esteroides y dependiente de esteroides. El metotrexato es un medicamento que es eficaz para tratar una variedad de enfermedades inflamatorias, incluyendo la enfermedad de Crohn. Esta revisión se realizó para determinar la eficacia del tratamiento con metotrexato en pacientes con CU. Esta revisión es una actualización de una revisión Cochrane publicada previamente.
Evaluar la eficacia y seguridad del metotrexato para inducir la remisión en pacientes con CU.
BUSCAR MÉTODOS: MEDLINE, EMBASE, CENTRAL y los ensayos del Grupo Cochrane IBD / FBD regístrate Se buscaron desde el inicio al 26 de junio de 2014. Referencias de estudios y artículos de revisión también se realizaron búsquedas de ensayos adicionales. Resúmenes de los principales congresos de gastroenterología se realizaron búsquedas para identificar investigaciones publicadas solamente en forma de resumen.
Criterios de selección: Se consideraron los ensayos controlados aleatorios que compararon metotrexato con placebo o un comparador activo en pacientes con colitis ulcerosa activa para su inclusión.
Recopilación y análisis de datos Dos autores examinaron de forma independiente los estudios para su inclusión, extrajeron los datos y evaluaron la calidad del estudio utilizando el riesgo Cochrane de herramienta de sesgo. La medida de resultado primario fue la proporción de pacientes que alcanzaron la remisión clínica y la retirada de esteroides como la definieron los estudios y se expresa como un porcentaje del número total de pacientes asignados al azar (análisis por intención de tratar). Se calculó el riesgo relativo (RR) y los intervalos correspondientes al 95% de confianza (IC 95%) para los resultados dicotómicos. La calidad general de las pruebas que apoyan el resultado primario se evaluó mediante los criterios de grado.
Resultados principales: Dos estudios (n = 101 pacientes) se incluyeron en la revisión. Un estudio (n = 67) en comparación oral de metotrexato 12,5 mg / semana) para placebo. El otro estudio (n = 34) comparó metotrexato oral (15 mg / semana) a 6-mercaptopurina (1,5 mg / kg / día) y ácido 5-aminosalicílico (3 g / día). El estudio controlado con placebo se consideró de bajo riesgo de sesgo. El otro estudio se consideró en alto riesgo de sesgo debido a un diseño de etiqueta abierta. No hubo diferencia estadísticamente significativa en las tasas de remisión clínicas entre pacientes que recibieron metotrexato y placebo. Cuarenta y siete por ciento (14/30) de los pacientes que recibieron metotrexato lograron la remisión clínica y la suspensión total de esteroides durante el período de estudio en comparación con el 49% (18/37) de los pacientes tratados con placebo (RR 0.96, IC 95% 0,58-1,59. Un análisis GRADO indicó que la calidad global de la evidencia que apoya este resultado fue baja debido a los datos muy dispersos (32 eventos). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la proporción de pacientes que alcanzaron la remisión clínica y la retirada de los esteroides en el estudio que comparó metotrexato oral a 6-mercaptopurina y ácido 5-aminosalicílico. A las 30 semanas, el 58% (7/12) de los pacientes metotrexato alcanzó la remisión clínica y la retirada de esteroides en comparación con 79% (11/14) de los pacientes 6-mercaptopurina (RR 0,74, IC del 95%: 0,43 a 1,29) y 25% de pacientes ácido 5-aminosalicílico (RR 2.33, 95% CI 0,64-8,49). Los análisis GRADO indicó que la calidad general de las pruebas fue muy bajo debido a los datos muy dispersos (18 y 9 eventos respectivamente) y y alto riesgo de sesgo. En el ensayo controlado con placebo, dos pacientes (7%) fueron retirados del grupo de metotrexato debido a eventos adversos (leucopenia, migraña), frente a un paciente (3%) que tenía una erupción en el grupo placebo (RR 2,47, IC del 95% 0,23 a 25,91). Los eventos adversos experimentados por los pacientes que recibieron metotrexato en el estudio comparador activo incluyeron náuseas y dispepsia, alopecia leve, leve aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa, absceso peritoneal, hipoalbuminemia, erupción severa y neumonía atípica.
Conclusiones de los revisores: Aunque fue bien tolerado metotrexato, los estudios no mostraron ningún beneficio para el metotrexato más placebo o comparadores activos. Los resultados para los resultados de eficacia entre el metotrexato y placebo, metotrexato y 6-mercaptopurina y metotrexato y ácido 5-aminosalicílico eran inciertas. Ya sea una dosis más alta o la administración parenteral serían eficaces para la terapia de inducción es desconocido. En la actualidad no hay evidencia que apoye el uso de metotrexato para la inducción de la remisión en la colitis ulcerosa activa. Un juicio en el que un mayor número de pacientes reciben una dosis mayor de metotrexato por vía oral debe ser considerado. Actualmente hay dos grandes ensayos controlados con placebo en curso (METEOR y MERIT-UC) evaluar la eficacia y seguridad de metotrexato intramuscular o subcutánea en pacientes con CU activa que puede ayudar a resolver la evidencia que apoya el uso de metotrexato como tratamiento para la colitis ulcerosa activa de .
Maintenance of remission is essential in inflammatory bowel disease (IBD) in terms of disease course and long-term prognosis. The thiopurines azathioprine and 6-mercaptopurine have longstanding merit in ulcerative colitis, but more therapeutic options have been developed. This review is an update and extension of a review last published in 2016.
OBJECTIVES:
To assess the effectiveness and safety of azathioprine and 6-mercaptopurine in monotherapy or combined therapy regimens compared to placebo or active controls for the maintenance of remission in ulcerative colitis.
SEARCH METHODS:
We searched Cochrane Central Register of Controlled Trials (until May 2023), ClinicalTrials.gov (until May 2023), Embase (until August 2022), MEDLINE (until May 2023), and WHO ICTRP (until May 2023). We checked reference lists of the included studies and, if needed, contacted the authors to request more data or information.
SELECTION CRITERIA:
Randomized controlled trials (RCTs) of at least 24 weeks' duration comparing azathioprine or 6-mercaptopurine with placebo or any other medication, or comparing different treatment modalities of azathioprine or 6-mercaptopurine, in persons of any age with quiescent ulcerative colitis were eligible. We only considered studies with mixed IBD populations or with a preceding induction period if separate results on participants with ulcerative colitis in remission were available or could be calculated. The primary outcome was failure to maintain clinical or endoscopic remission (relapse). Secondary outcomes included change in disease activity, quality of life, hospitalization, need for surgery, days off work, adverse events, and withdrawal due to adverse events.
DATA COLLECTION AND ANALYSIS:
Two authors independently extracted data using standard forms, resolved any disagreements by consensus, and assessed study quality using the Cochrane risk of bias tool (RoB 2). We conducted separate analyses by type of control, calculated pooled risk ratios (RRs) or risk differences (RDs) using the fixed-effect model unless heterogeneity was likely, and assessed the certainty of evidence using the GRADE approach.
MAIN RESULTS:
We included 10 studies in the review, including 468 adult participants with ulcerative colitis. The risk of bias across these was low for most outcomes, but we considered some outcomes to have some concerns or high risk of bias due to insufficient information on concealment of allocation and outcome measurement. Based on five placebo-controlled studies, azathioprine or 6-mercaptopurine may reduce the risk of failing to maintain remission. In the thiopurine group, 45% (64/143) of participants failed to maintain remission compared to 67% (96/143) of participants receiving placebo (RR 0.66, 95% confidence interval (CI) 0.54 to 0.82; 5 studies, 286 participants; low-certainty evidence). Three studies reported withdrawals due to adverse events. Among participants on azathioprine, 4% (3/80) withdrew due to adverse events compared to 0% (0/82) of placebo participants (RD 0.04, 95% CI -0.02 to 0.09; 3 studies, 162 participants; low-certainty evidence). The evidence is of low certainty when comparing 6-mercaptopurine to 5-aminosalicylate. Based on one three-armed trial, 27% (3/11) of 6-mercaptopurine participants failed to maintain remission compared to 100% (2/2) of 5-aminosalicylate participants (RR 0.35, 95% CI 0.13 to 0.97; 1 study, 13 participants; low-certainty evidence). This trial also involved an induction phase; we only included the results for participants in remission. The single trial comparing 6-mercaptopurine to 5-aminosalicylate did not report separate data on adverse events and withdrawals due to adverse events for the subgroup with successful induction of remission, so we could not analyze these outcomes for this comparison.
AUTHORS' CONCLUSIONS:
Low-certainty evidence suggests that azathioprine or 6-mercaptopurine therapy may be more effective than placebo for the maintenance of remission in ulcerative colitis. More research is needed to evaluate the value of therapeutic drug monitoring and the effects of various treatment modalities on long-term safety.
