BACKGROUND: This is an update of the original review published in the Cochrane Database of Systematic Reviews Issue 10, 2015.Invasive aspergillosis (IA) is the most common life-threatening opportunistic invasive mould infection in immunocompromised people. Early diagnosis of IA and prompt administration of appropriate antifungal treatment are critical to the survival of people with IA. Antifungal drugs can be given as prophylaxis or empirical therapy, instigated on the basis of a diagnostic strategy (the pre-emptive approach) or for treating established disease. Consequently, there is an urgent need for research into both new diagnostic tools and drug treatment strategies. Increasingly, newer methods such as polymerase chain reaction (PCR) to detect fungal nucleic acids are being investigated.
OBJECTIVES: To provide an overall summary of the diagnostic accuracy of PCR-based tests on blood specimens for the diagnosis of IA in immunocompromised people.
SEARCH METHODS: We searched MEDLINE (1946 to June 2015) and Embase (1980 to June 2015). We also searched LILACS, DARE, Health Technology Assessment, Web of Science and Scopus to June 2015. We checked the reference lists of all the studies identified by the above methods and contacted relevant authors and researchers in the field. For this review update we updated electronic searches of the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL; 2018, Issue 3) in the Cochrane Library; MEDLINE via Ovid (June 2015 to March week 2 2018); and Embase via Ovid (June 2015 to 2018 week 12).
SELECTION CRITERIA: We included studies that: i) compared the results of blood PCR tests with the reference standard published by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (EORTC/MSG); ii) reported data on false-positive, true-positive, false-negative and true-negative results of the diagnostic tests under investigation separately; and iii) evaluated the test(s) prospectively in cohorts of people from a relevant clinical population, defined as a group of individuals at high risk for invasive aspergillosis. Case-control and retrospective studies were excluded from the analysis.
DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Authors independently assessed quality and extracted data. For PCR assays, we evaluated the requirement for either one or two consecutive samples to be positive for diagnostic accuracy. We investigated heterogeneity by subgroup analyses. We plotted estimates of sensitivity and specificity from each study in receiver operating characteristics (ROC) space and constructed forest plots for visual examination of variation in test accuracy. We performed meta-analyses using the bivariate model to produce summary estimates of sensitivity and specificity.
MAIN RESULTS: We included 29 primary studies (18 from the original review and 11 from this update), corresponding to 34 data sets, published between 2000 and 2018 in the meta-analyses, with a mean prevalence of proven or probable IA of 16.3 (median prevalence 11.1% , range 2.5% to 57.1%). Most patients had received chemotherapy for haematological malignancy or had undergone hematopoietic stem cell transplantation. Several PCR techniques were used among the included studies. The sensitivity and specificity of PCR for the diagnosis of IA varied according to the interpretative criteria used to define a test as positive. The summary estimates of sensitivity and specificity were 79.2% (95% confidence interval (CI) 71.0 to 85.5) and 79.6% (95% CI 69.9 to 86.6) for a single positive test result, and 59.6% (95% CI 40.7 to 76.0) and 95.1% (95% CI 87.0 to 98.2) for two consecutive positive test results.
AUTHORS' CONCLUSIONS: PCR shows moderate diagnostic accuracy when used as screening tests for IA in high-risk patient groups. Importantly the sensitivity of the test confers a high negative predictive value (NPV) such that a negative test allows the diagnosis to be excluded. Consecutive positives show good specificity in diagnosis of IA and could be used to trigger radiological and other investigations or for pre-emptive therapy in the absence of specific radiological signs when the clinical suspicion of infection is high. When a single PCR positive test is used as the diagnostic criterion for IA in a population of 100 people with a disease prevalence of 16.3% (overall mean prevalence), three people with IA would be missed (sensitivity 79.2%, 20.8% false negatives), and 17 people would be unnecessarily treated or referred for further tests (specificity of 79.6%, 21.4% false positives). If we use the two positive test requirement in a population with the same disease prevalence, it would mean that nine IA people would be missed (sensitivity 59.6%, 40.4% false negatives) and four people would be unnecessarily treated or referred for further tests (specificity of 95.1%, 4.9% false positives). Like galactomannan, PCR has good NPV for excluding disease, but the low prevalence of disease limits the ability to rule in a diagnosis. As these biomarkers detect different markers of disease, combining them is likely to prove more useful.
Antecedentes: La aspergilosis invasiva es la micosis invasiva oportunista que amenaza la vida más común en pacientes inmunocomprometidos. Una prueba para la aspergilosis invasiva no debe ser demasiado invasiva ni una carga demasiado grande para el paciente ya debilitado. El ensayo de inmunoabsorción enzimática (ELISA) de galactomanano sérico parece tener el potencial de satisfacer ambos requisitos. OBJETIVOS: Obtener estimaciones resumidas de la precisión diagnóstica de la detección de galactomanano en suero para el diagnóstico de aspergilosis invasiva. Métodos de búsqueda: Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE y Web of Science con términos de MeSH y palabras de texto tanto para la aspergilosis como para el ELISA en sándwich. Verificamos las listas de referencias de los estudios incluidos y revisamos artículos para estudios adicionales. Se realizaron las búsquedas en febrero de 2014. CRITERIOS DE SELECCIÓN: Se incluyeron estudios transversales, diseños caso-control y series consecutivas de pacientes que evaluaron la precisión diagnóstica de la detección de galactomanano para el diagnóstico de aspergilosis invasiva en pacientes con neutropenia o pacientes cuyos neutrófilos funcionalmente comprometida. El estándar de referencia se compone de los criterios dados por la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el Grupo de Estudio de Micosis (MSG). Recopilación y análisis de datos Dos revisores evaluaron de forma independiente la calidad y extrajeron los datos. Se realizó un metanálisis utilizando el método bivariante. Hemos investigado fuentes de heterogeneidad mediante la adición de fuentes potenciales de heterogeneidad al modelo como covariables. Se incluyeron 54 estudios en la revisión (50 en los metanálisis), con 5660 pacientes, de los cuales 586 tenían aspergilosis invasiva probada o probable. Cuando se utilizó un índice de densidad óptica (ODI) de 0,5 como valor de corte, la sensibilidad de la prueba fue de 82% (73% a 90%) y la especificidad fue de 81% (72% a 90%). Con un valor de corte de 1,0 ODI, la sensibilidad fue de 72% (65% a 80%) y la especificidad fue de 88% (84% a 92%). Con un valor de corte de 1,5 ODI, la sensibilidad fue del 61% (47% a 75%) y la especificidad fue del 93% (89% a 97%). Ninguna de las fuentes potenciales de heterogeneidad tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la sensibilidad o la especificidad. Si se utilizó la prueba con un valor de corte de 0,5 ODI en una población de 100 pacientes con una prevalencia de enfermedad del 9% (prevalencia mediana general), se perdería a dos pacientes con aspergilosis invasiva (sensibilidad 82% , 18% de falsos negativos), y 17 pacientes serían tratados innecesariamente o derivarían innecesariamente a pruebas adicionales (especificidad 81%, 19% falsos negativos). Si se utilizó la prueba con un valor de corte de 1,5 en la misma población, esto significaría que no se percibirían cuatro pacientes con aspergilosis invasiva (sensibilidad 61%, 39% falsos negativos) y seis pacientes serían tratados o referidos Pruebas innecesarias (especificidad 93%, 7% falsos negativos). Sin embargo, estas cifras deben interpretarse con cautela porque los resultados son muy heterogéneos.
La aspergilosis invasiva es una infección difícil de diagnosticar con una alta tasa de mortalidad que afecta a grupos de alto riesgo, como pacientes con neutropenia y hematológicos tumores malignos. Se realizó un meta-análisis bivariado de los datos de diagnóstico para un Aspergillus sp. Ensayo de PCR con muestras de sangre de pacientes hematológicos de alto riesgo. Se incluyeron todos los estudios en seres humanos que evaluaron el desempeño de cualquier ensayo de PCR para la aspergilosis invasiva en la sangre entera o suero y que utilizan la Organización Europea para el tratamiento de cáncer de criterios / Micosis Grupo de Estudio como patrón de referencia. Tres investigadores buscaron de forma independiente la literatura para los estudios elegibles y extrajeron los datos. De un total de 37 estudios, 25 cumplieron con los criterios estrictos de calidad y se incluyeron en nuestra síntesis de la evidencia. Se analizaron los Veinticinco estudios con 2.595 pacientes. El rendimiento diagnóstico agrupado de los ensayos de PCR de sangre completa y suero fue moderada, con una sensibilidad y especificidad del 84% (95% intervalo de confianza [IC] del 75 al 91%) y 76% (IC 95%, 65-84%) , respectivamente, lo que sugiere que un resultado positivo o negativo no puede, por sí solo, para confirmar o descartar una sospecha de infección. El rendimiento de un ensayo de PCR de suero no fue significativamente diferente de la de la sangre entera. En particular, se encontró que al menos dos resultados positivos de la prueba de PCR para tener una especificidad del 95% y una sensibilidad del 64% para la infección invasiva, logrando un alto cociente de probabilidad positivo de 12,8. Es importante destacar que la Iniciativa Europea Aspergillus PCR (EAPCRI) recomendaciones mejoró el rendimiento de la PCR aún más cuando se utilizaron al menos dos muestras positivas para definir la positividad de la PCR. En conclusión, dos resultados positivos de PCR deben considerarse altamente indicativo de un activo Aspergillus sp. infección. El uso de las recomendaciones EAPCRI por laboratorios clínicos puede mejorar aún más el rendimiento de la PCR.
PCR en el lavado broncoalveolar (BAL) de líquido no ha sido aceptado como un criterio diagnóstico de la aspergilosis pulmonar invasiva (IPA). Se realizó una revisión sistemática para evaluar la precisión diagnóstica de la PCR en el líquido de BAL con una comparación directa frente galactomanano (GM) en el líquido de BAL. Se incluyeron cohorte prospectivos y retrospectivos y estudios de casos y controles. Se incluyeron los estudios que utilizaron los criterios de consenso EORTC / MSG definición de IPA y evaluaron ≥ 80% de los pacientes en riesgo de IPA. Dos revisores extrajeron los datos de forma independiente. El riesgo de sesgo se evaluó mediante QUADAS-2. Resumen sensibilidad y especificidad se calcularon mediante un modelo bivariado, se indicará con un intervalo de confianza del 95% (IC). Diecinueve estudios publicados entre 1993 y 2012, fueron incluidos. La sensibilidad y especificidad resumen (IC) para el diagnóstico de IPA comprobada o probable era del 90,2% (77,2 al 96,1%) y 96,4% (93,3 a 98,1%), respectivamente. En nueve estudios de cohortes estrictamente adherentes a las 2002 o 2008 EORTC / MSG criterios para las definiciones de referencia estándar, la sensibilidad y especificidad resumen (CIs) 77,2% (62 a 87,6%) y 93,5% (90,6 a 95,6%), respectivamente. El tratamiento antifúngico antes de la broncoscopia redujo significativamente la sensibilidad. El rendimiento diagnóstico de la PCR fue similar a la de GM en el fluido BAL utilizando un punto de corte de densidad óptica de índice de 0,5. Si cualquiera de PCR o GM en el fluido BAL se define un resultado positivo, la sensibilidad combinada fue mayor que la de GM solo, con una especificidad similar. Llegamos a la conclusión de que el rendimiento diagnóstico de la PCR en el fluido BAL es bueno y comparable a la de GM en el fluido BAL. Realización de ambos resultados de las pruebas en una sensibilidad óptima, sin pérdida de especificidad. Los resultados dependen de las definiciones de referencia estándar.
Candidiasis invasiva (CI) es una causa significativa de morbilidad y mortalidad. El diagnóstico se basa en métodos basados en cultivos, que carecen de sensibilidad y retrasan el diagnóstico. Se realizó una revisión sistemática para evaluar la precisión diagnóstica de métodos basados en PCR para la detección de Candida spp. directamente en muestras de sangre. Se buscó en bases de datos electrónicas estudios con cohortes prospectivas o retrospectivas y estudios de casos y controles. Dos revisores extrajeron los datos de forma independiente. El metanálisis se realizó utilizando un modelo jerárquico de regresión logística. Se realizó metarregresión de efectos aleatorios para evaluar los efectos de los métodos de estudio y características de la infección en cuanto a valores de sensibilidad o especificidad. Se incluyeron 54 estudios con 4.694 pacientes, 963 de los cuales tenían CI demostrada/probable o posible. Perfecta (100%) sensibilidad (S) y especificidad (E)de la PCR en muestras de sangre entera se observó cuando los pacientes con casos tuvieron candidemia y los controles eran personas sanas. Cuando la PCR se realizó para evaluar pacientes con sospecha de CI, la S combinada para el diagnóstico de candidemia fue 0.95 (IC, 0.88 a 0.98) y la especificidad combinada fue 0.92 (IC, 0.88 a 0.95). Una especificidad > 90% se mantuvo en varios análisis considerando diferentes grupos control. El uso de muestras de sangre entera, rRNA o target genes P450 y un límite de detección por PCR de = 10 UFC/ml se asoció con un rendimiento mejorado del ensayo. Las tasas de positividad de la PCR, en pacientes con probada o probable CI fue 85% (78 a 91%), mientras que los hemocultivos fueron positivos un 38% (29 a 46%). Se concluye que la PCR directa usando muestras de sangre tuvo buena sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de CI y ofrece un método atractivo para el diagnóstico precoz de específicas especies de Candida spp. Sus efectos en resultados clínicos debe ser investigado.
El objetivo fue evaluar la exactitud de la medición de suero o plasma (1 → 3)-β-D-glucano (BDG) para el diagnóstico de las infecciones fúngicas invasivas (IFI) por medio de un meta-análisis de estudios relevantes. Se realizaron búsquedas en bases de datos bibliográficas de los estudios pertinentes de cohorte o caso-control. Principalmente BDG comparó entre los pacientes con probada o probable de las IFIs (con exclusión de las infecciones por Pneumocystis jirovecii), de acuerdo con los criterios de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer / Grupo de Estudio de Micosis o criterios similares, y los pacientes sin que las instituciones financieras internacionales (con exclusión de los individuos sanos como controles ). Un total de 2979 pacientes (594 con probada o probable de las IFIs), incluidos en 16 estudios, se analizaron. La sensibilidad agrupada de BDG fue de 76,8% (95% intervalo de confianza [IC], 67,1% -84,3%), y la especificidad fue del 85,3% (IC del 95%, 79,6% -89,7%). El área bajo la curva de resumen de características de funcionamiento del receptor fue de 0,89. Una marcada heterogeneidad estadística se observó. BDG tiene una buena precisión diagnóstica para distinguir comprobada o probable de las IFIs desde la ausencia de las instituciones financieras internacionales. Puede ser útil en la práctica clínica, si se aplica en el ajuste apropiado e interpretada después de la consideración de sus limitaciones.
ANTECEDENTES: Un ensayo de galactomanano de doble sándwich por inmunoabsorción ligado a enzimas ha sido aprobado para la vigilancia de la aspergilosis invasiva en pacientes inmunocomprometidos. Se realizó un metanálisis para evaluar la precisión de un ensayo de galactomanano en el diagnóstico de la aspergilosis invasiva.
MÉTODOS: Los estudios del ensayo galactomanano que utilizó la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer o criterios similares como patrón de referencia y datos proporcionados para calcular la sensibilidad y especificidad fueron incluidos. Se calcularon la sensibilidad y especificidad de las medidas y un resumen de precisión, Q * (la parte superior izquierda la mayoría de puntos en el sumario del receptor curva característica de funcionamiento), la media de D (log odds ratio), y el índice de Youden. Se realizaron análisis de subgrupos para explorar la heterogeneidad.
RESULTADOS: Se incluyeron veintisiete estudios a partir de 1966 al 28 de febrero de 2005. En general, el ensayo galactomanano tuvo una sensibilidad de 0,71 (95% intervalo de confianza [IC]: 0,68 a 0,74) y la especificidad de 0,89 (IC del 95%, 0,88 a 0,90) para los casos demostrados de la aspergilosis invasiva. El índice de Youden, la media de D, y Q * fueron de 0,54 (IC del 95%, 0,41-0,65), 2,74 (IC del 95%, 21.12 a 3.36) y 0.80 (IC 95%, 0,74-0,86), respectivamente, lo que indica una precisión moderada . Los análisis de subgrupos mostraron que el rendimiento de la prueba difería por población de pacientes y el tipo de referencia estándar utilizado. Hubo heterogeneidad significativa.
CONCLUSIONES: El ensayo galactomanano tiene una precisión moderada para el diagnóstico de la aspergilosis invasiva en pacientes inmunocomprometidos. La prueba es más útil en pacientes con neoplasia hematológica o que han sido sometidos a trasplante de células hematopoyéticas que en los receptores de trasplantes de órganos sólidos. Otros estudios con la atención al impacto de la terapia antifúngica, la evaluación rigurosa de los resultados de las pruebas de falsos positivos, y la evaluación de la utilidad de la prueba en condiciones sin vigilancia se necesitan.
This is an update of the original review published in the Cochrane Database of Systematic Reviews Issue 10, 2015.Invasive aspergillosis (IA) is the most common life-threatening opportunistic invasive mould infection in immunocompromised people. Early diagnosis of IA and prompt administration of appropriate antifungal treatment are critical to the survival of people with IA. Antifungal drugs can be given as prophylaxis or empirical therapy, instigated on the basis of a diagnostic strategy (the pre-emptive approach) or for treating established disease. Consequently, there is an urgent need for research into both new diagnostic tools and drug treatment strategies. Increasingly, newer methods such as polymerase chain reaction (PCR) to detect fungal nucleic acids are being investigated.
OBJECTIVES:
To provide an overall summary of the diagnostic accuracy of PCR-based tests on blood specimens for the diagnosis of IA in immunocompromised people.
SEARCH METHODS:
We searched MEDLINE (1946 to June 2015) and Embase (1980 to June 2015). We also searched LILACS, DARE, Health Technology Assessment, Web of Science and Scopus to June 2015. We checked the reference lists of all the studies identified by the above methods and contacted relevant authors and researchers in the field. For this review update we updated electronic searches of the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL; 2018, Issue 3) in the Cochrane Library; MEDLINE via Ovid (June 2015 to March week 2 2018); and Embase via Ovid (June 2015 to 2018 week 12).
SELECTION CRITERIA:
We included studies that: i) compared the results of blood PCR tests with the reference standard published by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (EORTC/MSG); ii) reported data on false-positive, true-positive, false-negative and true-negative results of the diagnostic tests under investigation separately; and iii) evaluated the test(s) prospectively in cohorts of people from a relevant clinical population, defined as a group of individuals at high risk for invasive aspergillosis. Case-control and retrospective studies were excluded from the analysis.
DATA COLLECTION AND ANALYSIS:
Authors independently assessed quality and extracted data. For PCR assays, we evaluated the requirement for either one or two consecutive samples to be positive for diagnostic accuracy. We investigated heterogeneity by subgroup analyses. We plotted estimates of sensitivity and specificity from each study in receiver operating characteristics (ROC) space and constructed forest plots for visual examination of variation in test accuracy. We performed meta-analyses using the bivariate model to produce summary estimates of sensitivity and specificity.
MAIN RESULTS:
We included 29 primary studies (18 from the original review and 11 from this update), corresponding to 34 data sets, published between 2000 and 2018 in the meta-analyses, with a mean prevalence of proven or probable IA of 16.3 (median prevalence 11.1% , range 2.5% to 57.1%). Most patients had received chemotherapy for haematological malignancy or had undergone hematopoietic stem cell transplantation. Several PCR techniques were used among the included studies. The sensitivity and specificity of PCR for the diagnosis of IA varied according to the interpretative criteria used to define a test as positive. The summary estimates of sensitivity and specificity were 79.2% (95% confidence interval (CI) 71.0 to 85.5) and 79.6% (95% CI 69.9 to 86.6) for a single positive test result, and 59.6% (95% CI 40.7 to 76.0) and 95.1% (95% CI 87.0 to 98.2) for two consecutive positive test results.
AUTHORS' CONCLUSIONS:
PCR shows moderate diagnostic accuracy when used as screening tests for IA in high-risk patient groups. Importantly the sensitivity of the test confers a high negative predictive value (NPV) such that a negative test allows the diagnosis to be excluded. Consecutive positives show good specificity in diagnosis of IA and could be used to trigger radiological and other investigations or for pre-emptive therapy in the absence of specific radiological signs when the clinical suspicion of infection is high. When a single PCR positive test is used as the diagnostic criterion for IA in a population of 100 people with a disease prevalence of 16.3% (overall mean prevalence), three people with IA would be missed (sensitivity 79.2%, 20.8% false negatives), and 17 people would be unnecessarily treated or referred for further tests (specificity of 79.6%, 21.4% false positives). If we use the two positive test requirement in a population with the same disease prevalence, it would mean that nine IA people would be missed (sensitivity 59.6%, 40.4% false negatives) and four people would be unnecessarily treated or referred for further tests (specificity of 95.1%, 4.9% false positives). Like galactomannan, PCR has good NPV for excluding disease, but the low prevalence of disease limits the ability to rule in a diagnosis. As these biomarkers detect different markers of disease, combining them is likely to prove more useful.
