PURPOSE: BRCA mutation carriers have an increased risk of developing breast or ovarian cancer. Risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy (RRBSO) is associated with a decrease in risk for tubal and ovarian cancer. Hormone replacement therapy (HRT) may increase breast, ovarian, and endometrial cancer risk in the general population. This review analyses the published data on HRT and risk of cancer in BRCA mutation carriers with and without RRBSO.
METHODS: We included all relevant articles published in English from 1995 to October 2020. Sources were identified through a search on PubMed and Cochrane Library.
RESULTS: We included one case-control and one retrospective cohort study on ovarian and one case-control study on endometrial cancer risk and HRT in BRCA mutation carriers. Regarding breast cancer risk, one case-control study on BRCA mutation carriers with and without RRBSO and one case-control study, one Markov chain decision model, two prospective cohort studies, and one metaanalysis on carriers after RRBSO were included. For ovarian cancer, results were ambiguous. For breast cancer, most studies did not find an adverse effect associated with HRT. However, some of the studies found a risk modification associated with different formulations and duration of use.
CONCLUSION: Although data are limited, HRT does not seem to have a relevant effect on cancer risk in BRCA mutation carriers. RRBSO should not be postponed to avoid subsequent HRT in this population. Adequate HRT after RRBSO should be offered to avoid chronic diseases resulting from low estrogen levels. However, further data on the safety of different formulations are needed.
BACKGROUND: Patient-reported outcomes (PROs) and PRO measures (PROMs) are real-world evidence that can help capture patient experiences and perspectives regarding a clinical intervention such as genetic testing.
OBJECTIVE: To identify and capture methods and qualitative PRO themes among studies reporting PROs following genetic testing for FH, breast and ovarian cancer syndrome, and Lynch syndrome.
METHODS: A systematic review was conducted via PubMed/MEDLINE, EMBASE, and Yale University's TRIP Medical Databases on articles published by April 2021.
RESULTS: We identified 24 studies published between 1996 and 2021 representing 4279 participants that reported PROs following genetic testing for FH, breast and ovarian cancer syndrome, and Lynch syndrome. Studies collected and reported PROs from validated PROM instruments (n = 12; 50%), validated surveys (n = 7; 26%), and interviews (n = 10; 42%). PRO themes ranged across all collection methods (e.g., psychological, knowledge, coping and satisfaction, concern about stigma/discrimination, etc.).
CONCLUSIONS: Important gaps identified include (1) most studies (n = 18; 75%) reported PROs following genetic testing for breast and ovarian cancer, and (2) populations reporting PROs overall were largely of White/Caucasian/Northern European/Anglo-Saxon descent. We offer recommendations and describe real-world implications for the field moving forward.
BACKGROUND: Recent progress in understanding the genetic basis of breast cancer and widely publicized reports of celebrities undergoing risk-reducing mastectomy (RRM) have increased interest in RRM as a method of preventing breast cancer. This is an update of a Cochrane Review first published in 2004 and previously updated in 2006 and 2010.
OBJECTIVES: (i) To determine whether risk-reducing mastectomy reduces death rates from any cause in women who have never had breast cancer and in women who have a history of breast cancer in one breast, and (ii) to examine the effect of risk-reducing mastectomy on other endpoints, including breast cancer incidence, breast cancer mortality, disease-free survival, physical morbidity, and psychosocial outcomes.
SEARCH METHODS: For this Review update, we searched Cochrane Breast Cancer's Specialized Register, MEDLINE, Embase and the WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) on 9 July 2016. We included studies in English.
SELECTION CRITERIA: Participants included women at risk for breast cancer in at least one breast. Interventions included all types of mastectomy performed for the purpose of preventing breast cancer.
DATA COLLECTION AND ANALYSIS: At least two review authors independently abstracted data from each report. We summarized data descriptively; quantitative meta-analysis was not feasible due to heterogeneity of study designs and insufficient reporting. We analyzed data separately for bilateral risk-reducing mastectomy (BRRM) and contralateral risk-reducing mastectomy (CRRM). Four review authors assessed the methodological quality to determine whether or not the methods used sufficiently minimized selection bias, performance bias, detection bias, and attrition bias.
MAIN RESULTS: All 61 included studies were observational studies with some methodological limitations; randomized trials were absent. The studies presented data on 15,077 women with a wide range of risk factors for breast cancer, who underwent RRM.Twenty-one BRRM studies looking at the incidence of breast cancer or disease-specific mortality, or both, reported reductions after BRRM, particularly for those women with BRCA1/2 mutations. Twenty-six CRRM studies consistently reported reductions in incidence of contralateral breast cancer but were inconsistent about improvements in disease-specific survival. Seven studies attempted to control for multiple differences between intervention groups and showed no overall survival advantage for CRRM. Another study showed significantly improved survival following CRRM, but after adjusting for bilateral risk-reducing salpingo-oophorectomy (BRRSO), the CRRM effect on all-cause mortality was no longer significant.Twenty studies assessed psychosocial measures; most reported high levels of satisfaction with the decision to have RRM but greater variation in satisfaction with cosmetic results. Worry over breast cancer was significantly reduced after BRRM when compared both to baseline worry levels and to the groups who opted for surveillance rather than BRRM, but there was diminished satisfaction with body image and sexual feelings.Seventeen case series reporting on adverse events from RRM with or without reconstruction reported rates of unanticipated reoperations from 4% in those without reconstruction to 64% in participants with reconstruction.In women who have had cancer in one breast, removing the other breast may reduce the incidence of cancer in that other breast, but there is insufficient evidence that this improves survival because of the continuing risk of recurrence or metastases from the original cancer. Additionally, thought should be given to other options to reduce breast cancer risk, such as BRRSO and chemoprevention, when considering RRM.
AUTHORS' CONCLUSIONS: While published observational studies demonstrated that BRRM was effective in reducing both the incidence of, and death from, breast cancer, more rigorous prospective studies are suggested. BRRM should be considered only among those at high risk of disease, for example, BRCA1/2 carriers. CRRM was shown to reduce the incidence of contralateral breast cancer, but there is insufficient evidence that CRRM improves survival, and studies that control for multiple confounding variables are recommended. It is possible that selection bias in terms of healthier, younger women being recommended for or choosing CRRM produces better overall survival numbers for CRRM. Given the number of women who may be over-treated with BRRM/CRRM, it is critical that women and clinicians understand the true risk for each individual woman before considering surgery. Additionally, thought should be given to other options to reduce breast cancer risk, such as BRRSO and chemoprevention when considering RRM.
ANTECEDENTES: La información y la educación de los pacientes, como las ayudas a la decisión, se están moviendo gradualmente hacia entornos en línea basados en computadoras. Se han llevado a cabo considerables investigaciones para orientar el contenido y la presentación de las ayudas a la toma de decisiones. Sin embargo, dado el relativamente nuevo cambio al soporte basado en computadoras, se ha prestado poca atención a cómo los multimedia y la interactividad pueden mejorar las ayudas de decisión basadas en papel. OBJETIVO: El primer objetivo de esta revisión fue resumir la literatura publicada en una propuesta de clasificación de características que se han integrado en ayudas de decisión basadas en computadoras. Partiendo de esta clasificación, el segundo objetivo era evaluar si la integración de características específicas se asociaba con una toma de decisiones de mayor calidad. MÉTODOS: Los estudios relevantes se localizaron mediante la búsqueda en bases de datos MEDLINE, Embase, CINAHL y CENTRAL. La revisión identificó estudios que evaluaron las ayudas de decisión computarizadas para adultos con decisiones médicas sensibles a las preferencias y la calidad reportada de los resultados de la toma de decisiones. Se realizó una síntesis temática para desarrollar la clasificación de las características. Posteriormente, los metanálisis se realizaron sobre la base de diferencias de medias estandarizadas (SMD) de ensayos controlados aleatorios (ECA) que informaron de conocimiento o conflicto de decisión. Otros análisis de subgrupos compararon SMD agrupados para ayudas de decisión que incorporaron una característica específica a otras ayudas de decisión computarizadas que no incorporaron la característica, para evaluar si las características específicas mejoraron la calidad de la toma de decisiones. RESULTADOS: De 3541 publicaciones únicas, 58 estudios cumplieron con los criterios objetivos y se incluyeron en la síntesis temática. La síntesis identificó seis características: control de contenido, adaptación, narrativas de pacientes, clarificación de valores explícitos, retroalimentación y apoyo social. Se utilizó un subconjunto de 26 ECA de la síntesis temática para realizar los metaanálisis. Como era de esperar, las ayudas para la toma de decisiones basadas en computadora funcionaron mejor que el cuidado habitual o las ayudas alternativas; Sin embargo, algunas características funcionaron mejor que otras. La integración del control de contenidos mejoró la calidad de la toma de decisiones (CMS 0,59 vs 0,23 para el conocimiento, DME 0,39 vs 0,29 para el conflicto decisional). En contraste, la reducción de la calidad de la toma de decisiones (SMD 0,40 vs 0,71 para el conocimiento, SMD 0,25 vs 0,52 para el conflicto de decisión). Del mismo modo, las narrativas de los pacientes también redujeron la calidad de la toma de decisiones (DME 0,43 vs 0,65 para el conocimiento, DME 0,17 vs 0,46 para el conflicto decisional). Los resultados fueron variados para diferentes tipos de aclaración de valores explícitos, retroalimentación y apoyo social. CONCLUSIONES: La integración de los medios ricos o las características interactivas en ayudas de decisión computarizadas pueden mejorar calidad de la toma de decisiones sensibles a las preferencias. Sin embargo, este es un campo emergente con evidencia limitada para guiar el uso. La revisión sistemática y la síntesis temática identificaron características que se han integrado en las ayudas de decisión informáticas disponibles, en un esfuerzo por facilitar la presentación de informes de estas características y para promover la integración de dichas características en las ayudas de decisión. Los metanálisis y los análisis de subgrupos asociados proporcionan pruebas preliminares para apoyar la integración de características específicas en futuras ayudas de decisión. Otras investigaciones pueden centrarse en aclarar las contribuciones independientes de características específicas a través de diseños experimentales y refinar los diseños de las características para mejorar la eficacia.
Las mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 producen un riesgo elevado de desarrollar cánceres de mama y de ovario a lo largo de la vida de los portadores afectados. Los cirujanos generales pueden tener preguntas sobre la reducción del riesgo quirúrgico y el beneficio de supervivencia de la cirugía profiláctica. MÉTODOS: Se realizó una revisión sistemática de la literatura utilizando las bases de datos electrónicas PubMed, OVID MEDLINE y Scopus comparando la cirugía profiláctica versus la observación con respecto a la reducción del riesgo de cáncer de mama y ovario y la mortalidad en portadores de mutación BRCA. RESULTADOS: La mastectomía bilateral reductora del riesgo proporciona una reducción del riesgo del 90% al 95% en los portadores de mutaciones BRCA, aunque los datos no demuestran una mejoría en la mortalidad. La reducción de los riesgos de cáncer ovárico y de mama con la salpingo-ooforectomía bilateral que reduce el riesgo se ha traducido en una mejoría en la supervivencia. CONCLUSIONES: El manejo clínico de pacientes con mayor riesgo de cáncer de mama requiere considerar el riesgo, la preferencia del paciente y la calidad de vida.
INTRODUCCIÓN: tecnología de la información de la Salud (HIT) tiene el potencial de desempeñar un papel importante en el manejo del cáncer. El propósito de esta revisión es identificar y examinar los estudios empíricos que investigan el impacto de un golpe en el tratamiento del cáncer en los diferentes niveles del continuo de la atención.
MÉTODOS: Se realizaron búsquedas electrónicas en cuatro bases de datos académicas. Los autores utilizaron un proceso de búsqueda de tres pasos para identificar 122 estudios que cumplieron los criterios de inclusión específicos. A continuación, una hoja de codificación se utilizó para extraer información de cada artículo incluido para utilizar en un análisis. Se utilizó regresión logística para determinar las características específicas del estudio que se asociaron con resultados positivos.
RESULTADOS: En general, el 72,4% de los análisis publicados informaron un efecto beneficioso de HIT. El análisis multivariado se encontró que el impacto de HIT difiere a lo largo del continuo cáncer con estudios dirigidos diagnóstico y tratamiento ser, respectivamente, 77 (P = 0,001) y 39 (P = .039) puntos porcentuales menos propensos a reportar un efecto beneficioso en comparación con los dirigidos a la prevención. Además, los estudios dirigidos a HIT pacientes fueron 31 puntos porcentuales menos probabilidades de encontrar un efecto beneficioso que los proveedores de orientación (P = .030). Por último, los estudios que evalúan el cambio de comportamiento como resultado fueron 41 puntos porcentuales menos probabilidades de encontrar un efecto beneficioso (P = 0,006), mientras que los estudios dirigidos a la toma de decisiones fueron 27 puntos porcentuales más probabilidades de encontrar un efecto beneficioso (P = 0,034).
Conclusión: En base a las pruebas actuales, HIT intervenciones parecen ser más exitosa cuando la orientación de los médicos, el cuidado en la fase de prevención del cáncer de continuo, y / o la toma de decisiones. Se discute una agenda para la investigación futura.
ANTECEDENTES: Las mujeres con mutaciones BRCA1 y BRCA2 tienen elevado sustancialmente el riesgo de desarrollar cáncer de mama. El objetivo de este estudio fue aclarar el papel de la mastectomía bilateral de reducción de riesgo (MBRR) en la reducción del riesgo de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones BRCA1 y BRCA2.
MÉTODOS: Se realizaron búsquedas en las bases de datos de Pubmed, Medline y Scopus para recuperar artículos escritos en el idioma Inglés. Dos investigadores extrajeron de forma independiente las características y resultados de los estudios seleccionados. Sólo se incluyeron ensayos prospectivos con números absolutos disponibles de cáncer de mama y casos de muerte. El hazard ratio agrupado (HR) con un intervalo de confianza del 95% (IC) se calculó utilizando un modelo de efectos fijos o aleatorios.
RESULTADOS: El metanálisis de cuatro estudios prospectivos, incluyendo 2.635 pacientes, demostró una reducción significativa del riesgo de incidencia de cáncer de mama en portadoras de la mutación BRCA1 y BRCA2 al recibir MBRR (HR 0,07; IC del 95%: 0,01 a 0,44; p = 0,004). Entre los pacientes sin previa salpingooforectomía de reducción de riesgo, se registró de manera similar un beneficio significativo (HR 0.06, IC 95% 0,01-0,41; p = 0,005).
CONCLUSIONES: La realización de una MBRR puede conducir a una reducción del riesgo de cáncer de mama altamente significativa en portadoras de la mutación BRCA1 y BRCA2. Estos datos permiten a los médicos discutir más a fondo con los pacientes sobre todas las opciones disponibles con el fin de diseñar mejores estrategias de manejo.
ANTECEDENTES: Muchas decisiones de salud sobre la detección y el tratamiento de los cánceres implican incertidumbre o compensaciones entre los beneficios y los daños esperados. Ayudas en la decisión de los pacientes se han desarrollado para ayudar a los consumidores de atención de salud y sus proveedores a identificar las alternativas disponibles y elegir el que se alinea con sus valores. No está claro si la eficacia de la ayuda en la decisión de las decisiones relacionadas con los cánceres difiere en riesgo promedio de la gente de cáncer o por el contenido y el formato de la ayuda a la decisión.
OBJETIVOS: Se pretende evaluar y sintetizar la evidencia para evaluar la eficacia de la decisión ayudas dirigidas a los consumidores de atención de salud que se enfrentan a decisiones sobre el cribado del cáncer o la prevención o el tratamiento del cáncer temprano (Pregunta clave 1), en particular con respecto a la ayuda en la decisión o características de los pacientes que podrían funcionan como modificadores de efecto. También se revisaron las intervenciones dirigidas a los proveedores para la promoción de la toma de decisiones compartida mediante ayudas en la decisión (Pregunta clave 2).
FUENTES DE DATOS: Se realizaron búsquedas en MEDLINE (®), Embase (®), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL), PsycINFO (®) y el Cumulative Index de Enfermería y Salud Aliada Literature (CINAHL (®)) desde el inicio hasta a finales de junio de 2014.
Métodos de revisión: Para la pregunta clave 1, se incluyeron ensayos controlados aleatorios que compararon las intervenciones de ayuda de decisión entre sí o con un control. Se incluyeron ensayos de ayuda en la decisión previamente desarrollados que fueron entregados en el punto de la decisión real. Hemos predefinido tres grupos de población de interés basado en el riesgo o la presencia de cáncer (riesgo de cáncer de media, alto riesgo de cáncer, el cáncer temprano). Los resultados evaluados se referían a las mediciones de la calidad de toma de decisiones y la cognición (por ejemplo, las calificaciones del conocimiento), los atributos del proceso de toma de decisiones (por ejemplo, decisional Conflicto Escala), emoción y calidad de vida (por ejemplo, el arrepentimiento de decisión), y el proceso y sistema- Atributos de nivel. Se evaluaron para la modificación del efecto por grupo de población, por el formato de entrega o el contenido de la decisión de ayuda u otros atributos, o por las características metodológicas de los estudios. Para la Pregunta Clave 2, se incluyeron estudios de cualquier intervención para promover el uso de ayuda a la decisión del paciente, independientemente del diseño del estudio y los resultados evaluados.
RESULTADOS: De los 16.669 citas examinados, 87 publicaciones fueron elegibles, lo que corresponde a 83 (68 ensayos; 25.337 participantes) y 5 informes para preguntas clave 1 y 2, respectivamente. En cuanto a la evolución del formato y el contenido de ayuda en la decisión con el tiempo, ensayos más recientes estudiado cada vez más ayudas decisión que eran más práctico para entregar (por ejemplo, a través de Internet o sin mediación humana) y las preferencias más a menudo aclararse expresamente. En general, los participantes utilizando ayudas en la decisión tuvieron mejores resultados en conocimientos en comparación con esas ayudas en la decisión que no utilizan (diferencia de medias estandarizada, 0,23; 95% intervalo de credibilidad [CRI], 0,09 hasta 0,35; 42 estratos comparación con 12.484 participantes). En comparación con no usar ayuda en la decisión, mediante ayudas a la decisión como resultado ligeramente inferior decisional puntajes de conflicto (diferencia media ponderada de -5,3 unidades [CrI, -8,9 a -1,8] en el 0-100 decisional Conflicto Escala; estratos 28 comparación; 7923 participantes) . No hubo diferencias en las puntuaciones de Ansiedad Estado-Rasgo (diferencia de medias ponderada = 0,1; 95% CrI, -1,0 a 0,7 en una escala de 20 a 80; 16 estratos comparación; 2958 participantes). Síntesis cualitativa sugirió que los pacientes que usan ayudas de decisión son más propensos a tomar decisiones informadas y tener percepciones de riesgo precisos; además, pueden tomar decisiones que mejor están de acuerdo con sus valores y pueden ser menos propensos a permanecer indeciso. Debido a que era insuficiente, escasa, o ninguna información sobre los efectos de la ayuda en la decisión sobre la comunicación paciente-proveedor, la satisfacción del paciente con el proceso de toma de decisiones, el uso de recursos, duración de la consulta, los costes o las tasas de litigio, una síntesis cuantitativa no se hizo. No hubo evidencia de modificación del efecto por grupo de población, por el formato de entrega o el contenido de la decisión de ayuda u otros atributos, o por las características metodológicas de los estudios. Los datos sobre la Pregunta Clave 2 eran muy limitadas.
CONCLUSIONES: ayuda en la decisión relacionados con el cáncer han evolucionado con el tiempo, y hay una gran diversidad tanto en formato y pruebas disponibles. Hemos encontrado una fuerte evidencia de que la decisión ayudas relacionadas con el cáncer aumentan el conocimiento sin impacto adverso en conflicto decisional o ansiedad. Encontramos evidencia moderada o baja resistencia que los pacientes que usan ayudas de decisión son más propensos a tomar decisiones informadas, tienen percepciones de riesgo precisos, tomar decisiones que mejor están de acuerdo con sus valores, y no permanecen indecisos. Esta opinión se suma a la literatura que la eficacia de la decisión de ayudas relacionadas con el cáncer no parece ser modificados por atributos específicos de formato de ayuda en la decisión de entrega, el contenido, u otras características de su desarrollo e implementación. Muy poca información disponible sobre otros resultados o en la efectividad de las intervenciones que se dirigen a los proveedores para promover decisiones por medio de ayuda en la decisión de decisiones compartida.
ANTECEDENTES: Las mutaciones en los genes de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA1 y BRCA2) se asocian a un mayor riesgo de cáncer de mama, ovario y otros tipos de cáncer.
PROPÓSITO: Revisar nueva evidencia sobre los beneficios y desventajas de la evaluación de riesgo, consejo genético y pruebas genéticas para el cáncer relacionado a BRCA en las mujeres.
FUENTES DE INFORMACIÓN: MEDLINE y PsycINFO entre el 2004 y el 30 de julio de 2013, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados y la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas desde el 2004 hasta el segundo trimestre del 2013, la Health Technology Assessment durante el cuarto trimestre del 2012, Scopus, y listas de referencias.
SELECCIÓN DE ESTUDIOS: Estudios en idioma Inglés sobre la precisión de la evaluación de riesgo y los beneficios y desventajas del consejo genético, pruebas genéticas, e intervenciones para reducir la incidencia y mortalidad del cáncer.
EXTRACCIÓN DE DATOS: Investigadores individuales extrajeron los datos sobre los participantes, el diseño del estudio, análisis, seguimiento y resultados, y un segundo investigador confirmó los datos clave. Los investigadores de forma independiente calificaron dual la calidad del estudio y la aplicabilidad usando criterios establecidos.
SÍNTESIS DE DATOS: Cinco modelos de referencia estimaron con precisión el riesgo individual por mutaciones de BRCA. El consejo genético aumenta la precisión de la percepción del riesgo y disminuye la intención para pruebas genéticas entre las portadoras improbables y la preocupación relacionada con el cáncer, ansiedad y depresión. Ningún ensayo evaluó la efectividad del cribado intensivo o medicación de reducción de riesgo en las portadoras de mutaciones, aunque las tasas de falsos positivos, imágenes innecesarias y cirugías innecesarias fueron mayores con el cribado. Entre las mujeres de alto riesgo y portadoras de la mutación, la mastectomía de reducción del riesgo redujo el cáncer de mama en un 85% a 100% y la mortalidad por cáncer de mama en un 81% a 100% en comparación con las mujeres sin cirugía; la salpingooforectomía de reducción del riesgo redujo la incidencia de cáncer de mama en un 37 % a 100%, el cáncer de ovario en un 69% a 100%, y la mortalidad por todas las causas en un 55% a 100%.
LIMITACIONES: El análisis incluyó sólo artículos en idioma Inglés; los ensayos de eficacia en las portadoras de la mutación fueron escasos.
CONCLUSIÓN: Los estudios de evaluación de riesgos, consejo genético, pruebas genéticas, e intervenciones para reducir el cáncer y la mortalidad indican potenciales beneficios y daños que varían de acuerdo al riesgo.
PRINCIPAL FUENTE DE FINANCIAMIENTO: Agencia para la Investigación y Calidad de Salud. Este artículo fue publicado en línea por primera vez en www.annals.org el 24 de diciembre de 2013.
BRCA mutation carriers have an increased risk of developing breast or ovarian cancer. Risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy (RRBSO) is associated with a decrease in risk for tubal and ovarian cancer. Hormone replacement therapy (HRT) may increase breast, ovarian, and endometrial cancer risk in the general population. This review analyses the published data on HRT and risk of cancer in BRCA mutation carriers with and without RRBSO.
METHODS:
We included all relevant articles published in English from 1995 to October 2020. Sources were identified through a search on PubMed and Cochrane Library.
RESULTS:
We included one case-control and one retrospective cohort study on ovarian and one case-control study on endometrial cancer risk and HRT in BRCA mutation carriers. Regarding breast cancer risk, one case-control study on BRCA mutation carriers with and without RRBSO and one case-control study, one Markov chain decision model, two prospective cohort studies, and one metaanalysis on carriers after RRBSO were included. For ovarian cancer, results were ambiguous. For breast cancer, most studies did not find an adverse effect associated with HRT. However, some of the studies found a risk modification associated with different formulations and duration of use.
CONCLUSION:
Although data are limited, HRT does not seem to have a relevant effect on cancer risk in BRCA mutation carriers. RRBSO should not be postponed to avoid subsequent HRT in this population. Adequate HRT after RRBSO should be offered to avoid chronic diseases resulting from low estrogen levels. However, further data on the safety of different formulations are needed.
