OBJECTIVES: BUILDER-1 and BUILDER-2 aimed to assess the efficacy and safety of tocilizumab (TCZ) in patients with ankylosing spondylitis (AS).
METHODS: BUILDER-1 was a two part, phase II-III parallel-group trial in patients with AS naive to antitumour necrosis factor (aTNF) treatment. Patients in part 1 received TCZ 8 mg/kg or placebo for 12 weeks. In part 2 (beginning after part 1 enrolment ended), newly enrolled patients received TCZ 4 or 8 mg/kg or placebo for 24 weeks. The same treatment arms were used in BUILDER-2, a phase III study in aTNF-inadequate responders. The primary endpoint for both studies was the proportion of patients achieving 20% improvement in the Assessments in Axial SpondyloArthritis international Society (ASAS). Secondary and exploratory endpoints included ASAS40 response rates, Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index improvement, changes in joint counts, enthesitis score and C reactive protein (CRP).
RESULTS: 102 patients were randomised in BUILDER-1 part 1; 99 (48 TCZ, 51 placebo) completed 12 weeks. Week 12 ASAS20 response rates were 37.3% and 27.5% in the TCZ and placebo arms, respectively (p=0.2823). Secondary and exploratory endpoints did not differ between treatment arms. CRP levels declined with TCZ treatment, suggesting adequate IL-6 receptor blockade. As a result, BUILDER-1 part 2 and BUILDER-2 were terminated. TCZ safety results were consistent with previous observations in rheumatoid arthritis, except for a cluster of anaphylactic and hypersensitivity events at Bulgarian study sites. No apparent explanation for this clustering could be found.
CONCLUSIONS: BUILDER-1 failed to demonstrate TCZ efficacy in treating aTNF-naive patients with AS.
Y OBJETIVOS: La eficacia de adalimumab para la espondilitis anquilosante (EA) se ha establecido para las poblaciones occidentales, pero no en la población china. Este estudio es el primero en evaluar la eficacia y seguridad de adalimumab en pacientes chinos con AS.
MÉTODOS: adultos chinos con EA activa que tuvieron una respuesta inadecuada o intolerancia a un ≥1 medicamentos antiinflamatorios no esteroides fueron aleatorizados a adalimumab 40 mg (N = 229) o placebo (N = 115) por vía subcutánea cada dos semanas (EOW ) durante 12 semanas, seguido de una etiqueta abierta adalimumab 40 mg EOW fase de 12 semanas. La variable principal de eficacia fue el porcentaje de pacientes que cumplen la Evaluación en espondiloartritis Society International (ASAS20) los criterios de respuesta en la semana 12. El recientemente desarrollado como actividad de la enfermedad Puntuación (ASDAS), así como medidas de eficacia de la movilidad espinal, actividad de la enfermedad, la función física y la calidad de vida se evaluó.
RESULTADOS: En la semana 12, el adalimumab tratamiento resultó en un porcentaje significativamente mayor de pacientes que respondieron ASAS20 que el placebo (67,2% frente a 30,4%, respectivamente; p <0,001). Las diferencias en ASAS20 se observaron ya en la semana 2 (42,8% vs 6,1%, respectivamente; p <0,001). Los porcentajes de pacientes que consiguieron ASAS40, ASAS 5/6 y enfermedad inactiva ASDAS fueron significativamente mayores con adalimumab que el placebo en la semana 12 (todos p <0,001). La tuberculosis se informó en un paciente. No hay casos de malignidad, linfoma, enfermedad desmielinizante o síndrome lupus-like se reportaron durante el estudio.
CONCLUSIONES: El adalimumab redujeron significativamente los signos y síntomas, la mejora de la función física y la calidad de vida de los pacientes chinos con AS activa, y fue en general seguro y bien tolerado en esta población.
OBJECTIVE: The aim of this study was to assess the efficacy and safety of golimumab in Chinese patients with active AS.
METHODS: Two hundred and thirteen patients were randomized in a 1:1 ratio to receive either s.c. injections of placebo from weeks 0 to 20 followed by golimumab 50 mg from weeks 24 to 48 (group 1, n = 105) or golimumab 50 mg from weeks 0 to 48 (group 2, n = 108), both every 4 weeks. Placebo crossover occurred at week 24, while early escape was at week 16. The primary endpoint was an improvement of at least 20% in the Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS20) criteria at week 14. Major secondary endpoints included week 24 ASAS20 response and week 14 change scores for BASFI and BASMI.
RESULTS: Golimumab treatment elicited significantly better responses than placebo in week 14 ASAS20 response [49.1% (53/108) vs 24.8% (26/105), respectively, P < 0.001], week 24 ASAS20 response (50.0% vs 22.9%, P < 0.001) and mean improvements in BASFI (-1.26 vs 0.11, P < 0.001) and BASMI (-0.42 vs -0.19, P = 0.021) scores at week 14. Additionally, golimumab treatment led to significant improvements in the mental and physical components of health-related quality of life (HRQoL) and sleep problems at week 24, all of which were further improved through week 52. During the 16-week placebo-controlled study period, 31.4% and 30.6% of patients had adverse events (AEs) in groups 1 and 2, respectively; similar AE reporting rates were observed through week 24 (34.3% and 32.0%) and among the golimumab-treated patients through week 56 (41.2%).
CONCLUSION: Golimumab significantly reduced clinical symptoms/signs and improved physical function, range of motion and HRQoL in Chinese patients with active AS without unexpected safety concerns.
TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov, NCT01248793.
BACKGROUND: Ankylosing spondylitis is a chronic immune-mediated inflammatory disease characterised by spinal inflammation, progressive spinal rigidity, and peripheral arthritis. Interleukin 17 (IL-17) is thought to be a key inflammatory cytokine in the development of ankylosing spondylitis, the prototypical form of spondyloarthritis. We assessed the efficacy and safety of the anti-IL-17A monoclonal antibody secukinumab in treating patients with active ankylosing spondylitis.
METHODS: We did a randomised double-blind proof-of-concept study at eight centres in Europe (four in Germany, two in the Netherlands, and two in the UK). Patients aged 18-65 years were randomly assigned (in a 4:1 ratio) to either intravenous secukinumab (2×10 mg/kg) or placebo, given 3 weeks apart. Randomisation was done with a computer-generated block randomisation list without a stratification process. The primary efficacy endpoint was the percentage of patients with a 20% response according to the Assessment of SpondyloArthritis international Society criteria for improvement (ASAS20) at week 6 (Bayesian analysis). Safety was assessed up to week 28. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00809159.
FINDINGS: 37 patients with moderate-to-severe ankylosing spondylitis were screened, and 30 were randomly assigned to receive either intravenous secukinumab (n=24) or placebo (n=6). The final efficacy analysis included 23 patients receiving secukinumab and six patients receiving placebo, and the safety analysis included all 30 patients. At week 6, ASAS20 response estimates were 59% on secukinumab versus 24% on placebo (99·8% probability that secukinumab is superior to placebo). One serious adverse event (subcutaneous abscess caused by Staphylococcus aureus) occurred in the secukinumab-treated group.
INTERPRETATION: Secukinumab rapidly reduced clinical or biological signs of active ankylosing spondylitis and was well tolerated. It is the first targeted therapy that we know of that is an alternative to tumour necrosis factor inhibition to reach its primary endpoint in a phase 2 trial.
FUNDING: Novartis.
OBJETIVOS: Etanercept 50 mg a la semana está aprobado para el tratamiento de la EA. El aumento de la dosis de etanercept a 100 mg / semana mejora la eficacia en la psoriasis cutánea, una manifestación clínica relacionada con la familia espondiloartritis, manteniendo su perfil de seguridad. El propósito de este estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de etanercept 100 vs 50 mg / semana en pacientes con AS.
Métodos: Los pacientes adultos con AS fueron aleatorizados para recibir etanercept 50 mg dos veces por semana (BIW), o etanercept 50 mg una vez por semana (QW) durante 12 semanas. La variable principal de eficacia fue la espondilitis anquilosante Estudio de Evaluación (ASAS20) la respuesta en la semana 12; objetivos secundarios incluyeron ASAS40, ASAS50, ASAS70 y ASAS5 / 6 respuestas, remisión parcial y calidad de vida. La seguridad fue evaluada hasta 15 días después de la última visita.
RESULTADOS: Un total de 108 pacientes fueron seleccionados al azar y se trató, 54 en cada brazo. A las 12 semanas, la respuesta ASAS20 se logró en un 34 (71%) de los 48 pacientes del grupo mg BIW etanercept 50 y 37 (76%) de los 49 pacientes del etanercept 50 grupo mg qw (no diferencias estadísticamente significativas). Otras variables de eficacia mejoraron significativamente con el tiempo, pero no entre los grupos de tratamiento. Cincuenta y seis pacientes experimentaron al menos un evento adverso (por lo general, las infecciones e infestaciones, trastornos gastrointestinales y reacciones en el sitio de inyección), la mayoría de ellos leve o moderada.
CONCLUSIONES: Las dosis altas (100 mg / semana) etanercept en el tratamiento de la EA durante 12 semanas es tan seguro como la dosis estándar (50 mg / semana). Sin embargo, no aumenta significativamente su eficacia. Registro de ensayos. Clinicaltrials.gov, http://clinicaltrials.gov/, NCT00873730.
Los signos y síntomas de la espondilitis anquilosante (AS) responden inadecuadamente a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, corticoides y fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad en un buen número de pacientes. Inhibidores del factor de necrosis tumoral han demostrado ser de valor en la reducción de AS actividad de la enfermedad en los ensayos clínicos. La eficacia y seguridad de ambos etanercept e infliximab en pacientes con espondilitis anquilosante se compararon en un estudio aleatorio de etiqueta abierta de 2 años. Nuestros resultados son consistentes con una mejoría clínica más rápida significativa en el grupo tratado con infliximab. El tratamiento con etanercept e infliximab tanto al final del estudio fue eficaz, seguro y bien tolerado.
OBJETIVO: El factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa) inhibidor de infliximab (IFX) ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de la espondilitis anquilosante (AS). El objetivo principal de este estudio doble ciego, controlado con placebo fue evaluar la seguridad y eficacia de dosis bajas (3 mg / kg q8w) terapia de IFX en AS.
MÉTODOS: En la fase doble ciego de 12 semanas del estudio, los pacientes (N = 76) fueron aleatorizados para infusiones de placebo o IFX (3 mg / kg) en las semanas 0, 2 y 6. El objetivo primario fue la mejora del 20% en las evaluaciones en los criterios de espondilitis anquilosante (ASAS20) a las 12 semanas. En la fase de extensión abierta, todos los pacientes recibieron infusiones de IFX programados (q 8 semanas) de hasta 46 semanas. Los pacientes que no cumplieron con los criterios de respuesta objetivo (es decir, BASDAI no mejoraron en al menos un 50% y fue> 3) en las semanas 22 o 38 tenían un aumento de la dosis de IFX 5 mg / kg.
RESULTADOS: A las 12 semanas, el 53,8% de los pacientes tratados con IFX logra ASAS20, en comparación con el 30,6% de los pacientes tratados con placebo (p = 0,042). Los pacientes tratados con IFX mostraron una mejora significativa en las medidas de actividad de la enfermedad, la movilidad espinal, y calidad de vida en el transcurso del estudio. Durante la fase de extensión, 68% de los pacientes en el grupo de IFX no cumplir con la meta clínica y tuvo un aumento en la dosis de IFX a 5 mg / kg por 38 semanas. En general, IFX fue segura y bien tolerada. Diez pacientes se retiraron del estudio por diversas razones, y sólo 2 (2,6%) atribuyen a los eventos adversos.
CONCLUSIÓN: IFX 3 mg / kg fue eficaz en la reducción de los signos y síntomas de la AS activa, y fue en general seguro y bien tolerado. Escalado de la dosis a 5 mg / kg cada 8 semanas se justifica en la mayoría de los pacientes para lograr la respuesta clínica objetivo del estudio.
OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con espondilitis anquilosante (EA) en el estudio de GO-RAISE. MÉTODOS: Los pacientes con EA activa, una bañera, como índice de actividad de la enfermedad (BASDAI) puntaje> o = 4, y una puntuación de dolor de espalda de> o = 4 fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1.8:1.8:1 para recibir inyecciones subcutáneas de golimumab (50 mg o 100 mg) o placebo cada 4 semanas. El punto final primario fue la proporción de pacientes con al menos 20% de mejora en la evaluación en la EA (ASAS 20) los criterios en la semana 14. RESULTADOS: En la asignación al azar, 138, 140, y los pacientes 78 fueron asignados a la de 50 mg, 100 mg y placebo, respectivamente. Después de 14 semanas, 59,4%, 60,0% y 21,8% de los pacientes, respectivamente, fueron ASAS 20 respondedores (p <0,001). Una mejora del 40% en los criterios ASAS en la semana 24 se produjo en el 43,5%, 54,3% y 15,4% de los pacientes, respectivamente. Los pacientes que recibieron golimumab también mostró una mejora significativa en las puntuaciones del componente físico y mental de la Encuesta de Salud SF-36, el sueño Jenkins puntuación del cuestionario de evaluación, la puntuación de BASDAI, y el baño como puntuación de índice funcional, pero no el baño como puntuación de Metrología Índice . A través de la semana 24, el 85,6% de los pacientes tratados con golimumab y el 76,6% de los pacientes del grupo placebo tuvieron> o = 1 acontecimiento adverso, y el 5,4% y 6,5% de los pacientes, respectivamente, tuvieron> o = 1 acontecimiento adverso grave. Ocho pacientes tratados con golimumab y 1 paciente tratado con placebo tuvieron valores del hígado marcadamente anormales de enzimas (> o = aumento del 100% del valor inicial y un valor> 150 UI / l), que fueron transitorias. CONCLUSIÓN: El golimumab fue efectivo y bien tolerado en una gran cohorte de pacientes con EA durante un período de estudio de 24 semanas.
OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de adalimumab, un completamente humano recombinante anticuerpo IgG1 monoclonal que actúa específicamente sobre el factor de necrosis tumoral humano, en pacientes con espondilitis anquilosante activa (AS). MÉTODOS: Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo para evaluar una inyección subcutánea de adalimumab 40 mg cada dos semanas, en comparación con placebo durante 24 semanas. La variable principal de eficacia fue el porcentaje de pacientes con una respuesta del 20% según la evaluación de espondilitis anquilosante criterios de la International Grupo de Trabajo para la mejora (ASAS 20) en la semana 12. Medidas de resultado secundarias incluyeron el ASAS 20 en la semana 24 y múltiples medidas de actividad de la enfermedad, la movilidad de la columna vertebral y la función, así como la remisión parcial de ASAS. RESULTADOS: En la semana 12, el 58,2% de los pacientes tratados con adalimumab (121 de 208) lograron una respuesta ASAS 20, en comparación con el 20,6% de los pacientes tratados con placebo (22 de 107) (p <0,001). Más pacientes en el grupo de adalimumab (45,2% [94 de 208]) que en el grupo placebo (15,9% [17 de 107]) tuvieron al menos una mejora del 50% en el Índice de Actividad anquilosante espondilitis enfermedad en la semana 12 (p < ; 0,001). Las mejoras significativas en la respuesta ASAS40 y la respuesta de acuerdo a los criterios ASAS5 / 6 en las semanas 12 y 24 también se demostraron (P <0,001). La remisión parcial se logra más pacientes tratados con adalimumab más pacientes tratados con placebo (22,1% frente al 5,6%, p <0,001). Los pacientes tratados con adalimumab informaron más eventos adversos (75,0% frente al 59,8% de los pacientes tratados con placebo, p <0,05), pero no hubo diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de infecciones. Mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados en severidad. CONCLUSIÓN: El adalimumab fue bien tolerado durante el período de estudio de 24 semanas y se asoció con una reducción significativa y sostenida de los signos y síntomas de la EA activa.
OBJETIVO: Comparar la eficacia, la farmacocinética y la seguridad de etanercept 50 mg una vez por semana con 25 mg dos veces por semana y placebo en pacientes con espondilitis anquilosante. MÉTODOS: 12 semanas, doble ciego, controlado con placebo se compararon los efectos de etanercept 50 mg una vez por semana, 25 mg de etanercept dos veces por semana y placebo en 356 pacientes con espondilitis anquilosante activa (03:03:01 asignación al azar, respectivamente). El punto final primario fue la proporción de pacientes que lograron una respuesta en la semana 12 sobre la base de la evaluación en los criterios de espondilitis anquilosante Grupo de Trabajo (ASAS 20). La farmacocinética de etanercept 50 mg una vez por semana y 25 mg dos veces por semana se analizaron. RESULTADOS: Las características basales y la actividad de la enfermedad fueron similares entre los tres grupos: el etanercept 50 mg una vez por semana, el etanercept 25 mg dos veces por semana y placebo. El porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento fue del 9,0%, 9,3% y 13,7% para los tres grupos respectivos. La respuesta ASAS 20 a las 12 semanas se logró un 74,2% de los pacientes con etanercept 50 mg una vez por semana y el 71,3% de los pacientes con etanercept 25 mg dos veces por semana, tanto significativamente más alto que el porcentaje de pacientes que tomaban placebo (37,3%, p <0,001). Los porcentajes de pacientes con ASAS 5/6 de respuesta (70,3%, 72,0% y 27,5%, respectivamente, p <0,001) y los que tienen la respuesta ASAS 40 (58,1%, 53,3% y 21,6%, respectivamente, p <0,001), seguido de una similar patrón. Una mejoría significativa (p <0,05) se observó en las medidas de actividad de la enfermedad, dolor de espalda, rigidez matutina y los niveles de proteína C reactiva tan pronto como 2 semanas. La exposición etanercept suero fue similar entre los grupos tratados con etanercept. La incidencia de tratamiento de los eventos adversos emergentes, incluyendo infecciones, fue similar entre los tres grupos, y no hay problemas de seguridad inesperados fueron identificados. Conclusiones: Los pacientes con espondilitis anquilosante pueden esperar una mejora significativa en los resultados comparables con los clínicos de seguridad similar cuando fueron tratados con etanercept 50 mg una vez por semana o con 25 mg dos veces por semana.
BUILDER-1 and BUILDER-2 aimed to assess the efficacy and safety of tocilizumab (TCZ) in patients with ankylosing spondylitis (AS).
METHODS:
BUILDER-1 was a two part, phase II-III parallel-group trial in patients with AS naive to antitumour necrosis factor (aTNF) treatment. Patients in part 1 received TCZ 8 mg/kg or placebo for 12 weeks. In part 2 (beginning after part 1 enrolment ended), newly enrolled patients received TCZ 4 or 8 mg/kg or placebo for 24 weeks. The same treatment arms were used in BUILDER-2, a phase III study in aTNF-inadequate responders. The primary endpoint for both studies was the proportion of patients achieving 20% improvement in the Assessments in Axial SpondyloArthritis international Society (ASAS). Secondary and exploratory endpoints included ASAS40 response rates, Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index improvement, changes in joint counts, enthesitis score and C reactive protein (CRP).
RESULTS:
102 patients were randomised in BUILDER-1 part 1; 99 (48 TCZ, 51 placebo) completed 12 weeks. Week 12 ASAS20 response rates were 37.3% and 27.5% in the TCZ and placebo arms, respectively (p=0.2823). Secondary and exploratory endpoints did not differ between treatment arms. CRP levels declined with TCZ treatment, suggesting adequate IL-6 receptor blockade. As a result, BUILDER-1 part 2 and BUILDER-2 were terminated. TCZ safety results were consistent with previous observations in rheumatoid arthritis, except for a cluster of anaphylactic and hypersensitivity events at Bulgarian study sites. No apparent explanation for this clustering could be found.
CONCLUSIONS:
BUILDER-1 failed to demonstrate TCZ efficacy in treating aTNF-naive patients with AS.
