BACKGROUND: Long-term safety evaluations of biologics are needed to inform patient management decisions.
OBJECTIVES: To evaluate the safety of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis treated for up to 5 years.
METHODS: Safety data were pooled from four studies of ustekinumab for psoriasis. Rates of adverse events (AEs), serious AEs (SAEs) and AEs of interest [infections, nonmelanoma skin cancers (NMSCs), other malignancies and major adverse cardiovascular events (MACE)] per 100 patient-years (PY) of follow-up were analysed by ustekinumab dose (45 or 90 mg) and by year of follow-up (years 1-5) to evaluate the dose response and impact of cumulative exposure. Observed rates of overall mortality and other malignancies were compared with those expected in the general U.S. population.
RESULTS: Analyses included 3117 patients (8998 PY) who received one or more doses of ustekinumab, with 1482 patients treated for ≥4 years (including 838 patients ≥5 years). At year 5, event rates (45 mg, 90 mg, respectively) for overall AEs (242·6, 225·3), SAEs (7·0, 7·2), serious infections (0·98, 1·19), NMSCs (0·64, 0·44), other malignancies (0·59, 0·61) and MACE (0·56, 0·36) were comparable between dose groups. Year-to-year variability was observed, but no increasing trend was evident. Rates of overall mortality and other malignancies were comparable with those expected in the general U.S. population.
CONCLUSIONS: No dose-related or cumulative toxicity was observed with increasing duration of ustekinumab exposure for up to 5 years. Rates of AEs reported in ustekinumab psoriasis trials are generally comparable with those reported for other biologics approved for the treatment of moderate-to-severe psoriasis.
BACKGROUND: Ongoing evaluation of biological agents in patients with moderate-to-severe psoriasis is needed to support their long-term use.
OBJECTIVE: To evaluate long-term efficacy and safety of ustekinumab through 5 years in the PHOENIX 1 study.
METHODS: Patients were randomized to placebo or ustekinumab (45 mg or 90 mg) at Weeks 0, 4 and every-12-weeks thereafter; placebo patients crossed-over to ustekinumab at Week 12. Clinical response through Week 244 was evaluated using the Psoriasis Area and Severity Index (PASI) in the Overall Population (i.e. patients receiving ≥ 1 dose of ustekinumab), Initial Responders (i.e. PASI 75 responders [Weeks 28/40] re-randomized at Week 40 to continue every-12-week maintenance) and Partial Responders (i.e. <PASI 75 responders adjusted to every-8-week maintenance at Weeks 28 or 40). Safety endpoints were evaluated through Week 264 for the Overall Population.
RESULTS: Overall, 68.7% (517/753) of ustekinumab-treated patients completed treatment through Week 244. Initial clinical responses were generally maintained through Week 244 (PASI 75: 63.4% and 72.0%; PASI 90: 39.7% and 49.0%; PASI 100: 21.6% and 26.4%) for patients receiving 45 mg and 90 mg, respectively. Similarly, PASI 75 responses were generally maintained among Initial Responders [79.1% (45 mg) and 80.8% (90 mg)] and Partial Responders [57.6% (45 mg) and 55.1% (90 mg)]. With 3104 patient-years of follow-up, rates of overall adverse events (AEs), serious AEs, serious infections, malignancies and major adverse cardiovascular events were generally consistent over time and comparable between doses.
CONCLUSIONS: Through 5 years of continuous treatment, ustekinumab demonstrated stable clinical response and a safety profile consistent with previous reports.
Esta fase 2.3, doble ciego, controlado con placebo, fue diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de ustekinumab en pacientes japoneses con psoriasis en placas de moderada a grave. En total, 158 pacientes fueron aleatorizados para recibir ustekinumab 45 o 90 mg en las semanas 0, 4 y cada 12 semanas o placebo con cruce de ustekinumab en la semana 12. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que lograron una mejora de al menos el 75% en Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75) en la semana 12. Evaluación Global del Médico (PGA), Dermatología Índice de Calidad de Vida (DLQI), también se midieron Nail Índice de Severidad de Psoriasis y dolor en las articulaciones Escala Visual Analógica (EVA). En la semana 12, el 59,4% y el 67,7% de ustekinumab 45 mg y 90 pacientes alcanzaron PASI 75, respectivamente, en comparación con 6,5% en el grupo placebo (p <0,0001 cada una). PASI 75 respuestas se mantuvieron hasta la semana 64 en el 65,0% y el 78,6% de los pacientes tratados con ustekinumab, respectivamente. Placebo pacientes cruzados tuvieron respuestas similares a los pacientes tratados con ustekinumab. Mejoras significativas en las puntuaciones de la PGA, ICVD y VAS se observaron en la semana 12 y en general mantienen en el tiempo. Los eventos adversos durante el periodo controlado con placebo fueron similares entre los grupos (45 mg, 65,6%; 90 mg, 59,7%; placebo, 65,6%). Se observaron acontecimientos adversos graves en 0%, 4,8% y 6,3% de los pacientes, respectivamente. Hasta la semana 72, se reportaron tasas y tipos de eventos adversos y eventos adversos graves similares en pacientes que recibieron 45 y 90 mg. Las tasas de reacciones y anticuerpos frente a ustekinumab lugar de la inyección fueron bajos. El ustekinumab fue eficaz y generalmente bien tolerado en pacientes japoneses con psoriasis en placas de moderada a severa a través de 72 semanas. Estos resultados son consistentes con los reportados en los estudios de fase 3, globales.
BACKGROUND: Ustekinumab targets interleukin (IL)-12 and IL-23 in the treatment of moderate-to-severe psoriasis.
OBJECTIVE: To evaluate overall pooled study data to assess the safety profile of ustekinumab through 3 years of treatment.
METHODS: Cumulative safety data were pooled from studies in 3117 ustekinumab-treated patients.
RESULTS: During the placebo-controlled periods (Phase 2, PHOENIX 1, PHOENIX 2), rates of adverse events (AEs) were comparable among patients treated with placebo (50.4%), with ustekinumab 45 mg (57.6%), or with ustekinumab 90 mg (51.6%); similar findings were observed during the controlled period of the ACCEPT trial (etanercept: 70.0%; ustekinumab 45 mg: 66.0%; and ustekinumab 90 mg: 69.2%). Rates of serious AEs (SAEs) through the controlled periods were low and comparable among all groups (1.2% to 1.9%). Through 3 years, rates of AEs per 100 patient-years of follow-up (/100 patient-yrs) (45 mg: 305.2/100 patient-yrs; 90 mg: 305.9/100 patient-yrs) and SAEs (45 mg: 6.8/100 patient-yrs; 90 mg: 8.2/100 patient-yrs) were comparable between ustekinumab doses. No cases of demyelination or tuberculosis were reported in these trials. No dose response in rates of AEs, overall infections, or SAEs was apparent through 3 years. Rates of AEs, infections, SAEs, and AEs leading to study agent discontinuation remained generally stable or decreased over time.
LIMITATIONS: Controlled periods did not extend beyond 12 to 20 weeks. Only 1247 of the 3117 ustekinumab-treated patients were treated for 2 or more years.
CONCLUSIONS: The safety profile of continued ustekinumab exposure through up to 3 years is favorable and consistent with previous short-term reports.
ANTECEDENTES: El ustekinumab se ha evaluado en pacientes caucásicos con psoriasis, pero no se han realizado estudios en pacientes asiáticos.
OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes taiwaneses y coreanos con psoriasis de moderada a severa.
MÉTODOS: En este 36 semanas, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, 121 pacientes con moderada a severa psoriasis fueron asignados al azar (1: 1) para recibir inyecciones subcutáneas de 45 mg ustekinumab en las semanas 0, 4, 16 o placebo en las semanas 0, 4 y 45 mg ustekinumab en las semanas 12, 16. Las variables de eficacia en la semana 12 fueron la proporción de pacientes que consiguieron al menos un 75% de mejoría en la Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75; variable principal), la proporción de pacientes con del Médico de Evaluación Global (PGA) de borrado o mínima, y el cambio de la línea de base en Dermatología Índice de Calidad de Vida (DLQI).
RESULTADOS: En la semana 12, la proporción de pacientes que alcanzaron PASI 75 fue del 67,2% y 5,0% en los grupos de 45 mg y placebo con ustekinumab, respectivamente (p <0,001). PGA de borrado o mínimo se alcanzó un 70,5% (ustekinumab) y 8,3% (placebo; p <0,001), y cambios ICVD medianas eran -11,0 y 0,0, respectivamente (p <0,001). La eficacia se mantuvo hasta la semana 28 en pacientes tratados con ustekinumab. Evento adverso (AE) perfiles en la semana 12 fueron similares entre los grupos ustekinumab y placebo: 65,6% y 70,0%, respectivamente, tuvieron al menos un comunicado AE. Hasta la semana 36, no se observó aumento desproporcionado de los EA, con la excepción de la función hepática anormal, que estaba relacionado con el tratamiento concomitante de isoniazida para la tuberculosis latente. Reacciones inyección fueron raros y leves. No se informó de muertes, enfermedades malignas, o eventos cardiovasculares.
Conclusiones: El tratamiento con ustekinumab 45 mg subcutáneo ofrece un perfil beneficio / riesgo favorable para los pacientes taiwaneses y coreanos con psoriasis de moderada a severa. El perfil de eficacia y seguridad se corresponde con la fase III de los estudios globales de ustekinumab en la psoriasis.
ANTECEDENTES: El ustekinumab, un anticuerpo monoclonal anti-interleukin-12/23 humana, se ha demostrado que efectivamente tratar la psoriasis moderada a severa que afecta significativamente la calidad relacionada con la salud de la vida (CVRS), incluyendo la vida sexual de los pacientes.
OBJETIVOS: El objetivo de este estudio fue determinar si las dificultades sexuales asociadas a la psoriasis están relacionados con la gravedad de la enfermedad y de si las dificultades sexuales mejoran con enfermedad de la piel durante el tratamiento con ustekinumab.
MÉTODOS: En la fase III PHOENIX 1 y 2 ensayos, los pacientes con psoriasis se asignaron al azar a ustekinumab (n = 1334) en las semanas 0 y 4 y a partir de entonces cada 12 semanas o placebo (n = 662) en las semanas 0 y 4 con cruce a ustekinumab en la semana 12 . Psoriasis Area and Severity Index (PASI) y el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI) se utilizaron para evaluar la gravedad de la psoriasis y la CVRS informada por el paciente, respectivamente. Basado en DLQI pregunta # 9, la función sexual alterada se definió como 'muy' o 'mucho' de las dificultades sexuales.
RESULTADOS: Al inicio del estudio, la media fue de 12,0 DLQI, lo que indica un gran efecto negativo en la vida de los pacientes. Deterioro de la función sexual se informó en un 22,6% (mujeres = 27.1%; hombres = 20.8%) y se asoció de forma significativa con una mayor gravedad de la psoriasis. En la semana 12, los pacientes tratados con ustekinumab tuvieron una mejoría media mayor en DLQI (-9,13 vs -0,53 con placebo, P <0,001) y la proporción de pacientes con deterioro de la función sexual disminuyó de 22,4% a 2,7% en comparación con ningún cambio con el placebo (P <0,001). Los pacientes con mayor mejoría PASI experimentaron una mayor reducción de las dificultades sexuales debido a la psoriasis. Se observó un patrón similar de la función sexual mejoró en las semanas 24 a 28 de los pacientes con placebo y cruzado.
Conclusiones: El tratamiento ustekinumab se asocia con una mejoría significativa en la CVRS y dificultades sexuales debido a la psoriasis.
ANTECEDENTES: El ustekinumab, un anticuerpo monoclonal humano contra las interleucinas 12 y 23, ha mostrado potencial terapéutico para la psoriasis. Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis y evaluado dosificación intensificación en respondedores parciales.
MÉTODOS: En este estudio multicéntrico, fase III, doble ciego, controlado con placebo, 1.230 pacientes con moderada a severa psoriasis (definida por un área de la psoriasis y el índice de gravedad [PASI] puntuación> o = 12, y al menos 10% área de participación total de la superficie corporal) fueron asignados al azar para recibir ustekinumab 45 mg (n = 409) o 90 mg (n = 411) en las semanas 0 y 4, luego cada 12 semanas o placebo (n = 410). Respondedores parciales (es decir, los pacientes lograr> o = 50% pero <75% de mejora desde el inicio en el PASI) fueron re-aleatorizados en la semana 28 para continuar la dosificación cada 12 semanas o escalar a la dosificación cada 8 semanas. Ambos aleatorizaciones se realizaron con un método de minimización a través de una respuesta de voz interactiva centralizada. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que alcanzaron una mejora de al menos el 75% en el PASI (PASI 75) en la semana 12. Los análisis fueron por intención de tratar. Este estudio se ha registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT00307437.
RESULTADOS: Todos los pacientes asignados al azar se incluyeron en el análisis de eficacia. 273 (66,7%) pacientes que recibieron ustekinumab 45 mg, 311 (75,7%) que recibieron ustekinumab 90 mg, y 15 (3,7%) que recibieron placebo alcanzaron la variable principal (diferencia en la tasa de respuesta del 63,1%; IC del 95%: 58,2 a 68,0, p < 0,0001 para el grupo de 45 mg vs placebo y 72,0%, 67,5 a 76,5, p <0,0001 para el grupo de 90 mg vs placebo). Más respondedores parciales en la semana 28 que recibieron ustekinumab 90 mg cada 8 semanas alcanzados PASI 75 en la semana 52 que lo hicieron los que siguió recibiendo la misma dosis cada 12 semanas (22 [68,8%] frente a 11 [33,3%]; diferencia en la tasa de respuesta 35.4%, IC 95% 12,7-58,1, p = 0,004). No hubo tal respuesta a cambios en la dosificación de intensidad en respondedores parciales tratados con ustekinumab 45 mg. Durante la fase controlado con placebo, 217 (53,1%) pacientes en el grupo de 45 mg, 197 (47,9%) en el grupo de 90 mg, y 204 (49,8%) en el grupo placebo experimentaron eventos adversos; los eventos adversos graves se observaron en ocho (2,0%) pacientes en el grupo de 45 mg, cinco (1,2%) en el grupo de 90 mg, y ocho (2,0%) en el grupo placebo.
INTERPRETACIÓN: Aunque el tratamiento con ustekinumab cada 12 semanas es eficaz para la mayoría de los pacientes con moderada a severa psoriasis, la intensificación de la dosis a una vez cada 8 semanas con ustekinumab 90 mg podrían ser necesarias para obtener una respuesta completa en pacientes que sólo responde en parte a la régimen inicial.
ANTECEDENTES: Las interleucinas 12 y 23 tienen un papel importante en la fisiopatología de la psoriasis. Se evaluó ustekinumab, un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra estas citoquinas, para el tratamiento de la psoriasis.
MÉTODOS: En esta fase III, doble ciego, estudio, paralelo, controlado con placebo, 766 pacientes con moderada a severa psoriasis fueron asignados al azar para recibir ustekinumab 45 mg (n = 255) o 90 mg (n = 256) en las semanas 0 y 4, y después cada 12 semanas; o placebo (n = 255) en las semanas 0 y 4, con la posterior cruce de ustekinumab en la semana 12. Los pacientes que fueron asignados al azar inicialmente para recibir ustekinumab en la semana 0, que logra la respuesta a largo plazo (mejora al menos el 75% en el área de la psoriasis y el índice de gravedad [PASI 75] en las semanas 28 y 40) fueron re-aleatorizados en la semana del 40 al ustekinumab mantenimiento o la retirada del tratamiento hasta la pérdida de respuesta. Ambos aleatorizaciones se realizaron con un método de minimización a través de un sistema de respuesta interactiva de voz centralizado. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que alcanzaron PASI 75 en la semana 12. Los análisis fueron por intención de tratar. Este estudio se ha registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT00267969.
RESULTADOS: Todos los pacientes asignados al azar se incluyeron en el análisis de eficacia. 171 (67,1%) pacientes que recibieron ustekinumab 45 mg, 170 (66,4%) que recibieron ustekinumab 90 mg y ocho (3,1%) que recibieron placebo logrado PASI 75 en la semana 12 (diferencia en la tasa de respuesta frente a placebo 63,9%; IC del 95%: 57.8- 70,1, p <0,0001 para 45 mg y 63,3%, 57,1 a 69,4, p <0,0001 para 90 mg). En la semana 40, la respuesta a largo plazo había sido alcanzado por 150 pacientes en el grupo de 45 mg y 172 pacientes en el grupo de 90 mg. De estos, 162 pacientes fueron asignados aleatoriamente a ustekinumab mantenimiento y 160 a la retirada. Respuesta PASI 75 se mantiene mejor a por lo menos 1 año en los que recibieron ustekinumab mantenimiento que en los retirado de tratamiento en la semana 40 (p <0.0001 por la prueba de log-rank). Durante la fase controlada con placebo, los eventos adversos ocurrieron en 278 (54,5%) de los 510 pacientes que recibieron ustekinumab y 123 (48,2%) de los 255 que recibieron placebo. Los acontecimientos adversos graves se produjeron en seis (1.2%) de 510 pacientes que recibieron ustekinumab y en dos (0,8%) de 255 que recibieron placebo en esta fase. El patrón de acontecimientos adversos fue mucho los mismos en el cruce placebo y aleatorizados fases de abstinencia como lo fue en la fase controlada con placebo.
Interpretación: ustekinumab parece ser eficaz para el tratamiento de la psoriasis moderada a severa; la dosificación cada 12 semanas mantiene eficacia durante al menos un año en la mayoría de los pacientes.
ANTECEDENTES: Skin-linfocitos infiltrantes expresan citoquinas de tipo 1 se han relacionado con la fisiopatología de la psoriasis. Se evaluó la seguridad y eficacia de un anticuerpo monoclonal de interleucina-12/23 humana en el tratamiento de psoriasis.
MÉTODOS: En este estudio doble ciego, controlado con placebo, 320 pacientes con psoriasis moderada a severa de placa se sometieron a la asignación al azar al tratamiento con el anticuerpo monoclonal interleuquina-12/23 (una dosis de 45 mg, la dosis de 90 mg una, cuatro Las dosis de 45 mg semanales, o cuatro dosis de 90 mg semanales) o placebo; 64 pacientes fueron asignados al azar a cada grupo. Los pacientes asignados a la interleucina-12/23 anticuerpo monoclonal recibieron una dosis adicional en la semana 16 si es necesario. Los pacientes asignados a placebo cruzaron para recibir una dosis de 90 mg de la interleucina-12/23 anticuerpo monoclonal en la semana 20.
RESULTADOS: Hubo al menos un 75% de mejora en el índice de la psoriasis de área y gravedad en la semana 12 (el punto final primario) en el 52% de los pacientes que recibieron 45 mg de anticuerpo monoclonal interleuquina-12/23, en el 59% de los que recibieron 90 mg, en el 67% de los que recibieron cuatro dosis de 45 mg semanales, y en el 81% de los que recibieron cuatro dosis de 90 mg semanales, en comparación con el 2% de los que recibieron placebo (p <0,001 para cada comparación), y había por lo menos 90% de mejora en 23%, 30%, 44%, y 52%, respectivamente, de los pacientes que recibieron el anticuerpo monoclonal, en comparación con 2% de los pacientes que recibieron placebo (P <0,001 para cada comparación). Los eventos adversos se produjeron en 79% de los pacientes tratados con el anticuerpo de interleuquina-12/23 monoclonal en comparación con 72% de los pacientes en el grupo de placebo (P = 0,19). Los eventos adversos graves se produjeron en el 4% de los pacientes que recibieron el anticuerpo monoclonal y en el 1% de los que recibieron placebo (p = 0,69).
Conclusiones: Este estudio demuestra la eficacia terapéutica de un anticuerpo monoclonal de interleucina-12/23 en la psoriasis y proporciona evidencia adicional de un papel de los interleucina-12/23 p40 citocinas en la fisiopatología de la psoriasis. Se necesitan estudios más amplios para determinar si los eventos adversos graves podrían limitar la utilidad clínica de esta nueva diana terapéutica. (Número ClinicalTrials.gov, NCT00320216 [ClinicalTrials.gov].).
Long-term safety evaluations of biologics are needed to inform patient management decisions.
OBJECTIVES:
To evaluate the safety of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis treated for up to 5 years.
METHODS:
Safety data were pooled from four studies of ustekinumab for psoriasis. Rates of adverse events (AEs), serious AEs (SAEs) and AEs of interest [infections, nonmelanoma skin cancers (NMSCs), other malignancies and major adverse cardiovascular events (MACE)] per 100 patient-years (PY) of follow-up were analysed by ustekinumab dose (45 or 90 mg) and by year of follow-up (years 1-5) to evaluate the dose response and impact of cumulative exposure. Observed rates of overall mortality and other malignancies were compared with those expected in the general U.S. population.
RESULTS:
Analyses included 3117 patients (8998 PY) who received one or more doses of ustekinumab, with 1482 patients treated for ≥4 years (including 838 patients ≥5 years). At year 5, event rates (45 mg, 90 mg, respectively) for overall AEs (242·6, 225·3), SAEs (7·0, 7·2), serious infections (0·98, 1·19), NMSCs (0·64, 0·44), other malignancies (0·59, 0·61) and MACE (0·56, 0·36) were comparable between dose groups. Year-to-year variability was observed, but no increasing trend was evident. Rates of overall mortality and other malignancies were comparable with those expected in the general U.S. population.
CONCLUSIONS:
No dose-related or cumulative toxicity was observed with increasing duration of ustekinumab exposure for up to 5 years. Rates of AEs reported in ustekinumab psoriasis trials are generally comparable with those reported for other biologics approved for the treatment of moderate-to-severe psoriasis.
