BACKGROUND: Corticosteroids are an integral part of immunosuppression following solid organ transplantation, despite their metabolic complications. We conducted a randomized trial to evaluate the efficacy of steroid-free immunosuppression following live donor liver transplantation (LDLT).
METHODS: We randomized 104 patients stratified based on pre-transplant diabetic status to either a steroid-free arm (SF-arm) (Basiliximab + Tacrolimus and Azathioprine,n = 52) or Steroid arm (S-Arm) (Steroid + Tacrolimus + Azathioprine,n = 52). The primary endpoint was the occurrence of metabolic complications (new-onset diabetes after transplant (NODAT), new-onset systemic hypertension after transplant (NOSHT), post-transplant dyslipidemia) within 6 months after transplant. Secondary endpoints included biopsy-proven acute rejection (BPAR) within six months, patient and graft survival at 6 months.
RESULTS: The incidence NODAT was significantly higher in S-arm at 3 months (64.5%vs. 28.1%,p-0.004) and 6 months (51.6% vs. 15.6%,p-0.006). Likewise, the incidence of NOSHT (27.8% vs. 4.8%,p-0.01) and hypertriglyceridemia (26.7% vs. 8%,p-0.03) at six months was significantly higher in S-arm. However, there were no differences in BPAR (19.2% vs. 21.2%, p-0.81), time to first rejection (58 vs. 53 days, p-0.78), patient and graft survival (610 vs. 554 days,p- 0.22).
CONCLUSION: Following LDLT, basiliximab induction with tacrolimus and azathioprine maintenance resulted in significantly lower metabolic complications compared to the triple-drug regimen of steroid, tacrolimus, and azathioprine.
Revista»American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons
UNLABELLED: DIAMOND: multicenter, 24-week, randomized trial investigating the effect of different once-daily, prolonged-release tacrolimus dosing regimens on renal function after de novo liver transplantation. Arm 1: prolonged-release tacrolimus (initial dose 0.2mg/kg/day); Arm 2: prolonged-release tacrolimus (0.15-0.175mg/kg/day) plus basiliximab; Arm 3: prolonged-release tacrolimus (0.2mg/kg/day delayed until Day 5) plus basiliximab. All patients received MMF plus a bolus of corticosteroid (no maintenance steroids).
PRIMARY ENDPOINT: eGFR (MDRD4) at Week 24. Secondary endpoints: composite efficacy failure, BCAR and AEs. Baseline characteristics were comparable. Tacrolimus trough levels were readily achieved posttransplant; initially lower in Arm 2 versus 1 with delayed initiation in Arm 3. eGFR (MDRD4) was higher in Arms 2 and 3 versus 1 (p = 0.001, p = 0.047). Kaplan-Meier estimates of composite efficacy failure-free survival were 72.0%, 77.6%, 73.9% in Arms 1-3. BCAR incidence was significantly lower in Arm 2 versus 1 and 3 (p = 0.016, p = 0.039). AEs were comparable. Prolonged-release tacrolimus (0.15-0.175mg/kg/day) immediately posttransplant plus basiliximab and MMF (without maintenance corticosteroids) was associated with lower tacrolimus exposure, and significantly reduced renal function impairment and BCAR incidence versus prolonged-release tacrolimus (0.2mg/kg/day) administered immediately posttransplant. Delayed higher-dose prolonged-release tacrolimus initiation significantly reduced renal function impairment compared with immediate posttransplant administration, but BCAR incidence was comparable.
Reinfección aloinjerto con el virus de la hepatitis C (VHC) se produce universalmente en los receptores de trasplante de hígado. Los corticosteroides pueden contribuir a la recidiva del VHC. Este estudio evaluó la recidiva del VHC aleatorizado en pacientes con transplante hepático VHC positivos utilizando inmunosupresión libre de esteroides. Todos los pacientes recibieron tacrolimus (TAC) a una dosis inicial de 0,10-0,15 mg / kg. El brazo libre de esteroides (TAC / daclizumab (TAC / DAC, n = 67)) recibieron inducción con daclizumab, y el brazo de esteroides (TAC / esteroide (TAC / STR, n = 68)) recibieron un bolo de esteroides (≤ 500 mg) seguido por 15 a 20 mg / día con la suspensión después de 3 meses. La mediana de carga viral del VHC en el mes 12, el criterio principal de valoración, fue similar en 5,46 (0,95 a 6,54) UI / mL con TAC / DAC y 5,91 (0,95 a 6,89) UI / mL con TAC / STR. No se observaron diferencias numéricas pequeños en la tasa estimada de la libertad de la recurrencia del VHC (19,1 frente a 13,8%) y la libertad de biopsia rechazo demostrado (78,4 frente a 66,1%) entre TAC / DAC y TAC / STR. Las estimaciones de supervivencia de los pacientes fueron significativamente menores con TAC / DAC que con TAC / STR (83,1 frente a 95,5%; IC del 95%, -0,227 a -0,019%), y la supervivencia del injerto fue numéricamente inferior (80,1 frente a 91,1%, p = NS). Las tasas de finalización (45 frente a 82%) indicaron menor tolerabilidad con TAC / DAC que con TAC / STR. Inmunosupresión libre de esteroides no tuvo un impacto real en la carga viral. Recurrencia del VHC fue mayor con TAC / STR. Los resultados son concluyentes debido a las bajas tasas de culminación inesperados en el grupo TAC / DAC.
Revista»Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society
Este ensayo aleatorio, prospectivo, multicéntrico comparó la seguridad y eficacia de la inmunosupresión libre de esteroides (IS) para la seguridad y eficacia de 2 estándar es de regímenes en pacientes sometidos a trasplante de infección por virus de la hepatitis C (VHC). Las medidas de resultado fueron el rechazo agudo celular (ACR), la recidiva del VHC severa, y la supervivencia. Los pacientes fueron asignados al azar (1: 1: 2) para tacrolimus (TAC) y corticosteroides (brazo 1, n = 77), micofenolato mofetil (MMF), TAC, y corticosteroides (brazo 2; n = 72), o MMF, TAC , y la inducción daclizumab sin corticosteroides (brazo 3; n = 146). En total, se inscribieron 295 sujetos ARN del VHC-positivos. A los 2 años, no hubo diferencias en ACR, la recidiva del VHC (evidencia bioquímica), la supervivencia del paciente, o las tasas de supervivencia de injerto. Los efectos secundarios de IS no difieren, aunque hubo una tendencia hacia menos diabetes en el grupo libre de esteroides. Muestras de biopsia hepática no revelaron diferencias significativas en la proporción de pacientes en los grupos 1, 2 y 3 con recidiva del VHC avanzado (es decir, un grado de inflamación ≥ 3 y / o una fibrosis etapa ≥ 2) en 1 año (48,2%, 50,4% y 43,0%, respectivamente) y 2 (69,5%, 75,9% y 68,1%, respectivamente). Aunque hemos encontrado que libre de esteroides IS es seguro y efectivo para los receptores de trasplante de hígado con hepatitis C crónica, economizador de esteroides no tiene clara ventaja en comparación con es tradicional.
ANTECEDENTES: inhibidores de la calcineurina (ICN) juegan un papel clave en los protocolos inmunosupresores, aunque a menudo se asocia con numerosos efectos secundarios. La insuficiencia renal, hipertensión, hiperglucemia, y un mayor riesgo de malignidad secundaria son los principales problemas en el seguimiento a corto y largo plazo de los pacientes con trasplante de hígado. El micofenolato mofetil (MMF) ha demostrado ser un potente agente inmunosupresor libre de los efectos secundarios asociados-CNI.
Pacientes y métodos: Ciento cincuenta pacientes que recibieron un trasplante de hígado en nuestra institución (1998-2003) fueron prospectivamente aleatorizados: 75 pacientes continuaron el tratamiento estándar CNI, 75 pacientes fueron cambiados a MMF monoterapia, y el seguimiento fue de 5 años. La incidencia de rechazo, complicación renal, cardiovascular, neurológico y los efectos adversos gastrointestinales, y la diabetes y la malignidad desarrollo se registró. Biopsias de injerto se realizaron cada 2 a 3 años.
RESULTADOS: No hubo diferencias significativas en cuanto a la incidencia de rechazo agudo fue detectado. Una tendencia a una mayor frecuencia de rechazo fue evidente en el grupo de monoterapia con MMF. El rechazo crónico estaba ausente; órgano y la supervivencia del paciente eran idénticos en los dos grupos. No hay diferencia significativa se produjo en relación con la incidencia de efectos adversos cardiovasculares, gastrointestinales o neurológicos, o el desarrollo de tumores malignos. La función renal mejoró significativamente en pacientes con insuficiencia renal cuando los pacientes tratados con CNI fueron cambiados a MMF monoterapia.
CONCLUSIÓN: MMF monoterapia puede servir como seguro inmunosupresión a largo plazo después de un trasplante de hígado para un subgrupo de pacientes. Especialmente para pacientes con insuficiencia renal MMF ofrece la inmunosupresión sin el riesgo de nefrotoxicidad.
ANTECEDENTES: El objetivo de este,,, único estudio prospectivo aleatorizado doble ciego controlado con placebo fue evaluar una inmunodepresión libre de esteroides temprano en pacientes con trasplante de hígado.
MÉTODOS: entre marzo de 2000 hasta octubre de 2004 se incluyeron 110 pacientes. Todos los pacientes recibieron tacrolimus y esteroides durante las primeras 2 semanas después del trasplante hepático ortotópico (OLT). A partir de entonces, los pacientes en el grupo de esteroides (n = 54) recibieron esteroides y el restante 56 un placebo. Después de 6 meses, la inmunosupresión para todos era libre de esteroides. Treinta pacientes fueron la hepatitis C positiva. Cinco años después de la inclusión, la supervivencia de los pacientes, la supervivencia de órganos, efectos secundarios de los esteroides, y recirrhosis en el virus de la hepatitis C (VHC) pacientes fueron reevaluados.
RESULTADOS: Después de 5 años, los siguientes parámetros fueron comparables en ambos grupos: la supervivencia del paciente (p = 0,236), la supervivencia de órganos (P = 0,509), y los rechazos agudos (p = 0,409). Libre de esteroides inmunosupresión conduce a una mayor tasa de rechazos crónicos (P = 0,023). Seis meses después de la OLT, hubo una diferencia en las tasas de diabetes mellitus postrasplante (DMPT) (P = 0,024) y la hipercolesterolemia (p = 0,002). Sin embargo, 5 años después de OLT, no hubo diferencia en la hipertensión (P = 0,647), DMPT (P = 0,453), hipercolesterolemia (P = 0,412), y la osteoporosis (P = 0,624). En pacientes con VHC, pero no hemos encontrado ninguna diferencia en la supervivencia del paciente (p = 0,096), la supervivencia de órganos (P = 0,424), el tiempo libre de recirrhosis (P = 0,647). La tasa de recirrhosis fue influenciado por la terapia con esteroides en bolo (P = 0,01), pero no al evitar la terapia con esteroides continua.
CONCLUSIONES: Early estrechándose hacia abajo de esteroides a una monoterapia con tacrolimus es posible con las tasas de rechazo agudo comparables. Durante la terapia con esteroides, DMPT y la hipercolesterolemia son acumulativos. Estos efectos secundarios son reversibles. El recirrhosis en pacientes con VHC no está influenciada por el tratamiento con esteroides continua pero más frecuente en pacientes con VHC que reciben una terapia de bolo de esteroides.
Revista»American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons
Presentamos los resultados de un ensayo controlado aleatorio prospectivo en el trasplante de hígado que evalúan la eficacia y seguridad de la globulina antitimocítica (ATG-Fresenius), además de la monoterapia con tacrolimus a disminuir la dosis gradualmente. Los pacientes fueron asignados al azar a: (a) tacrolimus a dosis estándar más esteroides, o (b) peritransplant ATG-Fresenius más una dosis reducida tacrolimus monoterapia seguida por el destete de tacrolimus a partir de 3 meses después del trasplante. El punto final primario fue la consecución de tacrolimus a dosis bajas muy (cada dos días o la dosis una vez al día con <5 ng / mL niveles valle) a los 12 meses después del trasplante. El rechazo agudo se produce durante los primeros 3 meses después del trasplante fue más frecuente en el grupo de ATG (52,4% frente a 25%). Por otra parte, los episodios de rechazo agudo finales ocurrieron en todos los recipientes en los que se intentó el destete y no beneficiarios alcanzaron el punto final primario. Esto motivó la finalización prematura del ensayo. Niveles valle de tacrolimus fueron menores en el grupo de ATG-Fresenius, pero no se observaron beneficios en términos de la función renal mejoró, las complicaciones metabólicas más bajas o aumento de la prevalencia de los biomarcadores relacionados con la tolerancia. En conclusión, el uso de ATG-Fresenius y tacrolimus a dosis gradualmente decrecientes se asoció con una alta tasa de rechazo, no permitió la administración de dosis muy bajas de tacrolimus y no proporcionó beneficios clínicos detectables. ClinicalTrials.gov identificador: NCT00436722.
ANTECEDENTES: la calcineurina inducida por inhibidores de la disfunción renal es un problema importante en el trasplante de hígado. Receptor de la interleucina-2 inducción antagonista seguido de retraso tacrolimus (Tac) administración puede minimizar el insulto renal sin comprometer inmunoprotección.
MÉTODOS: Este estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico evaluó el beneficio de inducción con daclizumab con retraso Tac en la función renal a los 6 meses; se continuó un estudio observacional de 18 meses. Los pacientes con trasplante de hígado con una creatinina sérica de 12 horas (SRC) de nivel inferior a 180 micromoles / L recibieron ya sea retrasada Tac con la inducción de daclizumab (n = 98) o estándar Tac (n = 101), ambos en combinación con micofenolato mofetil y esteroides. El criterio de valoración principal fue la incidencia de nivel SrC más de 130 micrommol / L a los 6 meses.
RESULTADOS: La incidencia fue de 22,4% con retraso Tac y el 29,7% con el estándar Tac (p = ns), que se mantuvo sin cambios en 12 meses (21,6% y 23,9%), pero con un ligero aumento en 24 meses (29,0% y 32,9%), respectivamente . Un análisis post hoc de la función renal se realiza en base a los pacientes estratificación por CER en 12 hr (<o = 100micromol / L o> 100 micromol / L) que no muestra diferencias en los valores de Src a los 6 meses, independientemente de los valores de 12-hr a pesar de una tendencia a la tasa de filtración glomerular mejor estimado para los pacientes con valor de 12-hr menos de 100 micromol / L en el grupo Tac retardada. Rechazo agudo confirmado por biopsia fue similar a los 6 meses (17,5% y 18,75%), 12 meses (23,5% y 23,8%) y 24 meses (24,5% y 25,7%), respectivamente. Paciente y la supervivencia del injerto en ambos grupos fueron comparables y bueno. Se informó tipos e incidencia de eventos adversos similares en ambos grupos en todos los tiempos.
CONCLUSIONES: Retraso de Tac no se beneficia de la función renal en pacientes trasplantados de hígado con una buena función renal al inicio del estudio.
Revista»Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society
Revista»American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons
Presentamos un ensayo multicéntrico, prospectivo, aleatorio, de etiqueta abierta que investiga el efecto de los niveles más bajos y la introducción tardía de tacrolimus en la función renal en pacientes con trasplante de hígado. Los pacientes adultos con buena función renal sometidos a un trasplante de hígado primario fueron asignados al azar a cualquiera: el grupo A ([niveles valle objetivo> 10 ng / ml] tacrolimus a dosis estándar y corticosteroides; n = 183); grupo B (micofenolato mofetilo [MMF] 2 g / día, tacrolimus a dosis reducida [niveles valle objetivo </ = 8 ng / ml] y corticosteroides; n = 170); grupo C (inducción con daclizumab, MMF, tacrolimus a dosis reducida retrasó hasta el quinto día después del trasplante y corticosteroides, n = 172). El objetivo primario fue el cambio desde la línea base en la tasa de filtración glomerular estimado (FGe) a las 52 semanas. EGFR se redujo en 23,61, 21,22 y 13,63 ml / min en los grupos A, B y C, respectivamente (A vs C, p = 0,012; A vs B, p = 0,199). Diálisis renal se requiere menos frecuencia en el grupo C en comparación con el grupo A (4,2% vs. 9,9%; p = 0,037). Tasas de rechazo agudo confirmado por biopsia fueron 27,6%, 29,2% y 19,0%, respectivamente. La supervivencia del paciente y del injerto fue similar. En conclusión, la inducción con daclizumab, MMF, corticosteroides y retrasado tacrolimus a dosis reducida se asoció con menor nefrotoxicidad que el tratamiento con tacrolimus a dosis estándar y corticosteroides sin comprometer la eficacia o tolerabilidad.
Corticosteroids are an integral part of immunosuppression following solid organ transplantation, despite their metabolic complications. We conducted a randomized trial to evaluate the efficacy of steroid-free immunosuppression following live donor liver transplantation (LDLT).
METHODS:
We randomized 104 patients stratified based on pre-transplant diabetic status to either a steroid-free arm (SF-arm) (Basiliximab + Tacrolimus and Azathioprine,n = 52) or Steroid arm (S-Arm) (Steroid + Tacrolimus + Azathioprine,n = 52). The primary endpoint was the occurrence of metabolic complications (new-onset diabetes after transplant (NODAT), new-onset systemic hypertension after transplant (NOSHT), post-transplant dyslipidemia) within 6 months after transplant. Secondary endpoints included biopsy-proven acute rejection (BPAR) within six months, patient and graft survival at 6 months.
RESULTS:
The incidence NODAT was significantly higher in S-arm at 3 months (64.5%vs. 28.1%,p-0.004) and 6 months (51.6% vs. 15.6%,p-0.006). Likewise, the incidence of NOSHT (27.8% vs. 4.8%,p-0.01) and hypertriglyceridemia (26.7% vs. 8%,p-0.03) at six months was significantly higher in S-arm. However, there were no differences in BPAR (19.2% vs. 21.2%, p-0.81), time to first rejection (58 vs. 53 days, p-0.78), patient and graft survival (610 vs. 554 days,p- 0.22).
CONCLUSION:
Following LDLT, basiliximab induction with tacrolimus and azathioprine maintenance resulted in significantly lower metabolic complications compared to the triple-drug regimen of steroid, tacrolimus, and azathioprine.
